淺談綠色試劑氯化鋰在制藥工藝中的應(yīng)用論文
堿金屬中的鋰、鈉、鉀作為地球高豐度元素，廣泛以氯化鋰、氯化鈉、氯化鉀的形式存在于鹽湖、海洋中，對(duì)生物體無毒，且環(huán)境友好。水溶性的氯化鋰價(jià)格低廉，可以轉(zhuǎn)化為難溶的碳酸鋰，易于分離轉(zhuǎn)換與循環(huán)利用。鋰與鈉、鉀雖然同屬于第一主族元素，但由于其結(jié)構(gòu)的特殊性，凸顯出特別的化學(xué)性質(zhì)。3號(hào)元素鋰離子的半徑為0.76@(鈉離子半徑為1.02@，鉀離子半徑為1.33@)，與鈉離子、鉀離子相比，單電子層鋰離子的半徑過小，因此鋰的化合物表現(xiàn)出不同于鈉、鉀化合物的共價(jià)性，以及鋰離子對(duì)富電子非金屬原子的親和性。尤其是鋰離子表現(xiàn)出的親氧性受到了重點(diǎn)關(guān)注。這些特異的化學(xué)性質(zhì)，使這個(gè)堿金屬在有機(jī)藥物合成與制藥工藝研究中具有特殊的作用。
原子經(jīng)濟(jì)、試劑經(jīng)濟(jì)與反應(yīng)步驟經(jīng)濟(jì)是綠色化學(xué)與清潔制藥工程的三個(gè)基本理念。筆者在長(zhǎng)期的制藥工藝研究過程中發(fā)現(xiàn)，氯化鋰就是一個(gè)碳零排放、廉價(jià)、可回收循環(huán)使用的綠色試劑，它的合理使用，可以大大促進(jìn)藥物合成反應(yīng)，簡(jiǎn)化反應(yīng)步驟，最終實(shí)現(xiàn)藥物合成的最佳成本效益。因此，及時(shí)將綠色試劑氯化鋰在現(xiàn)代藥物合成上的最新成果引入制藥工藝學(xué)的教學(xué)中，可以讓學(xué)生感受到鋰元素的美好，及早接受綠色化學(xué)的熏陶，了解綠色化學(xué)在制藥工藝中的具體運(yùn)用，體會(huì)到制藥工藝之美與科學(xué)之美。以下是我們?cè)谥扑幑に噷W(xué)本科與研究生教學(xué)中所引入的氯化鋰促進(jìn)藥物合成的案例。這些案例來自于我們自己的科研實(shí)踐和同學(xué)們的研究文獻(xiàn)，生動(dòng)展現(xiàn)了綠色制藥工藝對(duì)藥物制造過程的重大影響和顯著的社會(huì)與經(jīng)濟(jì)效益。
一、氯化鋰代替有機(jī)鋰試劑六甲基二硅胺基鋰在合成利莫那班中的應(yīng)用
5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯是新型減肥藥物利莫那班(圖1A2)合成的'關(guān)鍵中間體。在最初原研公司(法國賽諾菲-安萬特公司)的報(bào)道中，合成路線使用昂貴的、空氣濕度敏感、且產(chǎn)生大量廢物的有機(jī)鋰試劑，六甲基二硅胺基鋰(LiHMDS)作為縮合試劑，來介導(dǎo)對(duì)氯苯丙酮與草酸二乙酯的Claisen縮合。顯然，從成本經(jīng)濟(jì)與綠色化學(xué)的角度考慮，試劑LiHMDS不能夠適應(yīng)大規(guī)模生產(chǎn)中間體的實(shí)際要求。 研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)氯苯丙酮與草酸二乙酯的Claisen縮合反應(yīng)，是一種位阻型的Claisen縮合，與常見苯乙酮與草酸二乙酯的無位阻型Claisen縮合反應(yīng)有較大的差異。使用有機(jī)鋰試劑LiH-MDS作為縮合試劑的根本益處在于，鋰離子對(duì)羰基氧原子有很好的親和性能，所生產(chǎn)的3-甲基-2，4，-二酮酸酯中間體可以六元環(huán)鋰鹽的形式穩(wěn)定中間體，故LiHMDS可以順利介導(dǎo)這種位阻型Claisen縮合，隨后高效與2，4-二氯苯肼環(huán)化制備中間體。在認(rèn)識(shí)、理解反應(yīng)機(jī)理的基礎(chǔ)上，我們以氯化鋰提供鋰離子，以甲醇鈉提供堿基，這種非常低廉的氯化鋰/甲醇鈉體系可成功代替昂貴的LiHMDS，實(shí)現(xiàn)一種綠色制藥工藝。
二、氯化鋰促進(jìn)短鏈脂肪醇鈉與非活化溴代芳烴的偶聯(lián)反應(yīng)
無配體Cu(I)催化的非活化溴代芳烴(苯環(huán)上不含有硝基等強(qiáng)吸電子基)與甲醇鈉的甲氧基化是具有大規(guī)模應(yīng)用價(jià)值的反應(yīng)手段，用于工業(yè)化生產(chǎn)3，4，5-三甲氧基苯甲醛、香蘭素、1，3，5-三甲氧基苯等產(chǎn)品。這個(gè)甲氧基化方法成功的原因在于，甲氧基負(fù)離子對(duì)亞銅離子的還原作用極慢，這就使得亞銅離子可以在反應(yīng)過程中有效地催化偶聯(lián)反應(yīng)。
然而，如果將甲氧基化反應(yīng)體系類推到其他短鏈烷氧基化反應(yīng)則并不成立。研究表明，Cu(I)離子與乙氧基、丙氧基、丁氧基等負(fù)離子不能夠兼容，這些短鏈的烷氧基負(fù)離子的還原性大大強(qiáng)于甲氧基負(fù)離子。在乙氧基、丙氧基、丁氧基等負(fù)離子的環(huán)境中，亞銅離子將被迅速還原為單質(zhì)銅而失去催化性能。經(jīng)過數(shù)年的研究與攻關(guān)，我們發(fā)現(xiàn)氯化鋰作為添加劑，可以有效地促進(jìn)短鏈脂肪醇鈉鹽與非活化溴代芳烴的偶聯(lián)反應(yīng)。我們推測(cè)，鋰離子的親氧性可促進(jìn)烷氧基鋰與烷氧基鈉二聚體的形成，這種二聚體對(duì)亞銅離子的還原作用較弱，進(jìn)而保持了亞銅離子的催化活性，使其順利完成烷氧基化反應(yīng)。在完成方法學(xué)研究之后，我們又將這種無配體Cu(I)催化的烷氧基化反應(yīng)應(yīng)用到乙基香蘭素(3)、不對(duì)稱丁香醛化合物(4)和藥物普莫卡因(5)的合成中，充分展示了這個(gè)新技術(shù)的應(yīng)用前景。
三、氯化鋰促進(jìn)的多官能團(tuán)格氏試劑的應(yīng)用
格氏試劑的反應(yīng)性能在很大程度上依賴于反應(yīng)溫度，通常制備格氏試劑需要加熱，格氏試劑與不活潑的親電試劑反應(yīng)時(shí)，也需要一定的溫度。如果能在較低溫度實(shí)現(xiàn)格氏試劑的合成，且解決格氏試劑低溫反應(yīng)活性問題，那么格氏試劑與各類官能團(tuán)的兼容性就可能實(shí)現(xiàn)。德國慕尼黑工業(yè)大學(xué)的Knochel課題組以氯化鋰作為促進(jìn)劑，開創(chuàng)性地實(shí)現(xiàn)了含多官能團(tuán)格氏試劑的合成。他們根據(jù)各類反應(yīng)條件和底物官能團(tuán)兼容性的要求，可以合成一系列含多官能團(tuán)的格氏試劑，極大拓展了格氏反應(yīng)的應(yīng)用范圍�；贙nochel在格氏試劑方面的貢獻(xiàn)，人們通常將含LiCl的格氏試劑稱為Konchel型格氏試劑。將Konchel型格氏試劑應(yīng)用于藥物合成，常常會(huì)大大簡(jiǎn)化工藝過程。在從事輔酶Q9合成新技術(shù)的研究中，我們成功開發(fā)了一個(gè)基于Konchel型格氏試劑的二步合成輔酶Q9的新方法。這個(gè)二步合成工藝以易得的溴代苯酚化合物作為起始原料。
在氯化鋰的存在下，格林試劑iso-PrMgCl首先與酚羥基成鹽，產(chǎn)生可溶性的酚鎂鹽。緊接著，采用一鍋煮工藝?yán)^續(xù)滴加格林試劑iso-PrMgCl的四氫呋喃溶液，迅速與其進(jìn)行格林試劑交換原位生成相應(yīng)的溴代芳烴格林試劑。在氯化鋰的促進(jìn)下，新的芳烴格林試劑被碘化亞銅轉(zhuǎn)化為有機(jī)銅化物，再與茄呢基溴縮合，產(chǎn)物經(jīng)處理分離后得到輔酶Q9前體。這個(gè)被設(shè)計(jì)的輔酶Q9前體是一個(gè)對(duì)苯二酚衍生物，可以溫和地被環(huán)境空氣氧化為目標(biāo)化合物輔酶Q9。由此可見，在氯化鋰的促進(jìn)下，格林試劑的應(yīng)用范圍得到了極大的拓展。此類工作，不勝枚舉。
四、氯化鋰促進(jìn)的有機(jī)鋅試劑的應(yīng)用
美國基因技術(shù)公司在合成第一代PI3Kδ 抑制劑GNE-293過程中，一個(gè)突出的亮點(diǎn)是使用四甲基哌啶氯化鋅氯化鋰試劑(TMPZnCl·LiCl)高效制備關(guān)鍵的碘代嘌呤化合物(圖4B9)。 Carrera等首先使用已有文獻(xiàn)報(bào)道的四甲基哌啶氯化鎂氯化鋰試劑(TMPMgCl·LiCl)進(jìn)行的金屬化，進(jìn)而進(jìn)行鹵化反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于產(chǎn)物(9)的類似物的合成，轉(zhuǎn)化收率僅為20%。為此，筆者對(duì)反應(yīng)進(jìn)行了改進(jìn)，對(duì)使用TMPMgCl·LiCl試劑實(shí)施鎂金屬化后再實(shí)施ZnCl2轉(zhuǎn)金屬化反應(yīng)，這樣生成的鋅嘌呤化合物中間體具有更高的反應(yīng)活性，經(jīng)溴素溶液室溫淬滅后可獲得95% 的目標(biāo)產(chǎn)物的溴代類似物。這種通過TMPMgCl·LiCl和ZnCl2試劑來形成高反應(yīng)性的鋅嘌呤化合物中間體的方法，證明了氯化鋰促進(jìn)有機(jī)鋅生成的科學(xué)性。
為了進(jìn)一步簡(jiǎn)化反應(yīng)步驟與控制條件，我們直接使用堿體系TMPZnCl·LiCl獲得了成功，在直接生成有機(jī)鋅中間體后，用碘溶液淬滅這個(gè)活性中間體，幾乎以定量收率(98%)得到目標(biāo)產(chǎn)物，它可以從反應(yīng)混合物中直接沉淀分離出來。綜上，我們將這些現(xiàn)代綠色化學(xué)成功案例引入制藥工藝學(xué)的教學(xué)，可充分展現(xiàn)鋰元素特有的綠色化學(xué)性能，讓學(xué)生認(rèn)識(shí)到氯化鋰對(duì)制藥工藝進(jìn)步具有重大的促進(jìn)作用。這些實(shí)踐不僅拓展了學(xué)生進(jìn)行制藥工藝學(xué)研究的思維廣度，也讓學(xué)生感受到了元素之美與科學(xué)之美。
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