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血紅蛋白的生物學(xué)特性
摘 要 有研究表明,血紅蛋白不僅具有運(yùn)輸氧和二氧化碳的功能,而且還具有儲(chǔ)存能量、維持血液滲透壓和血壓、調(diào)節(jié)血漿酸堿平衡、抗菌、類氧化酶和過(guò)氧化酶活性的作用,屬于多功能蛋白。血紅蛋白已成為研究蛋白質(zhì)多重生物學(xué)功能的理想模式分子。關(guān)鍵詞 血紅蛋白 生物學(xué)功能
中圖分類號(hào):Q74文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A
動(dòng)物在呼吸時(shí),氧氣和二氧化碳都要由血液內(nèi)的特殊運(yùn)載蛋白來(lái)運(yùn)輸。這類參與動(dòng)物呼吸作用的蛋白質(zhì)家族統(tǒng)稱為呼吸蛋白。Hb是呼吸蛋白家族的成員之一。Hb的主要功能是運(yùn)輸氧和二氧化碳,近年的研究表明,Hb還具有儲(chǔ)存能量、維持血液滲透壓和血壓、調(diào)節(jié)血漿酸堿平衡、抗菌、類氧化酶和過(guò)氧化酶活性的作用,屬于多功能蛋白。Hb已成為研究蛋白質(zhì)多重生物學(xué)功能的理想模式分子。
1 Hb的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)
血紅蛋白(hemoglobin,Hb)是生物體內(nèi)負(fù)責(zé)運(yùn)載氧的蛋白質(zhì),也是紅細(xì)胞中唯一一種非膜蛋白。Hb由四個(gè)亞基構(gòu)成,每個(gè)亞基由一條肽鏈和一個(gè)血紅素分子構(gòu)成,肽鏈在生理?xiàng)l件下盤繞折疊成球形結(jié)構(gòu)稱之為珠蛋白,珠蛋白把血紅素分子抱在里面。血紅素是一個(gè)具有卟啉結(jié)構(gòu)的小分子,在卟啉分子中心,由卟啉中四個(gè)吡咯環(huán)上的氮原子與一個(gè)Fe2 配位結(jié)合,珠蛋白肽鏈中第8位的組氨酸殘基中的吲哚側(cè)鏈上的氮原子從卟啉分子平面的上方與Fe2 配位結(jié)合,Fe2 居于環(huán)中,Fe2 的6個(gè)配位鍵中有4個(gè)與吡咯環(huán)的N配位結(jié)合,1個(gè)與近端的HisF8結(jié)合,第6個(gè)用來(lái)結(jié)合O2等外源性配體,未結(jié)合配體時(shí)該配位鍵是空的,故生理狀態(tài)下Hb的血紅素-鐵是“五配位”形式。當(dāng)Hb不結(jié)合氧分子時(shí),就有一個(gè)水分子從卟啉環(huán)下方與Fe2配位結(jié)合,4個(gè)珠蛋白亞基之間的相互作用力很強(qiáng),因此沒(méi)結(jié)合氧的血液呈淡藍(lán)色。當(dāng)Hb與氧結(jié)合時(shí),則一個(gè)氧分子就頂替了水分子的位置形成氧合血紅蛋白(HbO2),使血液呈鮮紅色。每個(gè)珠蛋白結(jié)合1個(gè)血紅素,其Fe2 可逆地結(jié)合1個(gè)氧分子。
因Hb所含亞基不同可將其分為不同的亞型,人體發(fā)育的不同階段,紅細(xì)胞內(nèi)所含的血紅蛋白亞型也不同。正常人出生后有血紅蛋白A( 2 2)、血紅蛋白A2( 2 2)、胎兒血紅蛋白( 2 2)三種類型。
2 血紅蛋白基因的表達(dá)及進(jìn)化
血紅蛋白基因?qū)儆谏莩藁?是指導(dǎo)合成組織特異性蛋白的基因。Hb的不同肽鏈?zhǔn)怯刹煌倪z傳基因控制的。每個(gè)珠蛋白分子有二對(duì)肽鏈,一對(duì)是 鏈由141個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成,含較多組氨酸,其中 87位(即F8)的組氨酸與血紅素鐵結(jié)合,另一對(duì)是非 鏈,有 、 、 、 及 5種。 鏈含146個(gè)氨基酸殘基、 93位的半胱氨酸易被氧化產(chǎn)生混合二硫化物及其它硫醚類質(zhì),可降低Hb穩(wěn)定性。 鏈由146個(gè)氨基酸殘基組成,僅有10個(gè)氨基酸與 鏈不同。 鏈雖由146個(gè)氨基酸組成,但與 鏈有39個(gè)氨基酸不同,且含有4個(gè)異亮氨酸,為 、 與 鏈所缺。
人類編碼 珠蛋白的基因位于第16號(hào)染色體短臂(16p13.3),每條染色體上有2個(gè) 基因 1和 2; 珠蛋白基因位于第11號(hào)染色體短臂1區(qū)2帶(11p1.2)。 和 珠蛋白基因位于第11染色體的11p13和11pter中間, 、 、 呈連鎖關(guān)系。
現(xiàn)在普遍認(rèn)為原始血紅蛋白基因與藻藍(lán)素基因共同起源于同一始祖血蛋白基因,通過(guò)內(nèi)含子的插入、滑鏈錯(cuò)配和缺失等不同機(jī)制逐漸演化出更多的血紅蛋白基因。植物、動(dòng)物共同的血紅蛋白基因繼續(xù)分別進(jìn)化為植物血紅蛋白基因和動(dòng)物血紅蛋白基因。動(dòng)物血紅蛋白基因有些丟失中心內(nèi)含子進(jìn)化為節(jié)肢動(dòng)物血紅蛋白基因,某些節(jié)肢動(dòng)物的'血紅蛋白基因通過(guò)編碼區(qū)的改變和調(diào)控區(qū)的變化繼續(xù)進(jìn)化成脊椎動(dòng)物的、等球蛋白基因。①
3 血紅蛋白的生物學(xué)功能
Hb除具有運(yùn)輸O2和CO2的功能外,還具有運(yùn)輸硫化物、調(diào)節(jié)血漿酸堿平衡、維持血漿滲透壓和血壓、抗菌免疫等多種生物學(xué)功能,是目前研究最多的呼吸蛋白分子。
3.1 Hb的載氧功能
Hb 的載氧功能與其亞基結(jié)構(gòu)的2種狀態(tài)有關(guān)。在含氧豐富的肺中,亞基結(jié)構(gòu)呈松弛狀態(tài)(R 狀態(tài)),O2極易與血紅素結(jié)合成HbO2,HbO2將氧運(yùn)載至需氧組織;在缺氧組織中,亞基處于緊張狀態(tài)(T狀態(tài)),血紅素不能與氧結(jié)合,HbO2快速解離, 將O2釋放。②Hb與O2結(jié)合的過(guò)程是一個(gè)非常神奇的過(guò)程。首先一個(gè)O2與Hb的一個(gè)亞基結(jié)合,與O2結(jié)合之后的珠蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,引起整個(gè)Hb結(jié)構(gòu)的變化,這種變化使第二個(gè)O2更容易與Hb的另一個(gè)亞基結(jié)合,以此類推直到構(gòu)成Hb的四個(gè)亞基分別與四個(gè)O2結(jié)合。而在組織內(nèi)釋放氧的過(guò)程也是這樣,一個(gè)O2的離去會(huì)刺激另一個(gè)O2的離去,直到完全釋放所有的O2,這種現(xiàn)象稱為協(xié)同效應(yīng)。血紅素分子結(jié)構(gòu)由于協(xié)同效應(yīng),Hb與O2的結(jié)合曲線呈S形,在特定范圍內(nèi)隨著環(huán)境中氧含量的變化,其結(jié)合率有一個(gè)劇烈變化的過(guò)程,生物體內(nèi)組織中的氧濃度和肺組織中的氧濃度恰好位于這一突變的兩側(cè),因而在肺組織,Hb可以充分地與O2結(jié)合,在體內(nèi)其它組織處則可以充分地釋放所攜帶的O2。當(dāng)環(huán)境中的氧含量過(guò)高或過(guò)低的時(shí),氧結(jié)合曲線卻非常平緩,Hb與O2的結(jié)合率沒(méi)有顯著變化,因此健康人即使呼吸純氧,血液運(yùn)載氧的能力也不會(huì)有顯著的提高,從這個(gè)角度講,對(duì)健康人而言吸氧所產(chǎn)生心理暗示要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其生理作用。
3.2 Hb的維持血壓功能
研究發(fā)現(xiàn),Hb在通過(guò)血液運(yùn)輸氧的同時(shí),可以釋放自身產(chǎn)生的NO來(lái)補(bǔ)充因代謝而失去的NO。NO 能擴(kuò)張毛細(xì)血管,控制毛細(xì)血管內(nèi)的血流量,起到穩(wěn)定血壓的作用。Hb所釋放的NO具有一股“沖刺力”的作用,能夠幫助O2到達(dá)人體的各種組織,并且這種NO又能幫助Hb清除CO2等廢物。
3.3 Hb的抗菌免疫功能
法國(guó)學(xué)者Nedjar-Arroume等利用純化的Hb片段研究發(fā)現(xiàn),Hb片段對(duì)大腸桿菌、腸炎沙門氏菌、藤黃微球菌A270和無(wú)毒李斯特菌具有明顯的抑菌活性 。新加坡學(xué)者Jiang 等 研究發(fā)現(xiàn)Hb能有效抗金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌等細(xì)菌,具有殺滅致病細(xì)菌的作用。周新娥③等在大鼠體內(nèi)的試驗(yàn)證明,人Hb及其片段具有體外抑制細(xì)菌的作用, 而且Hb在大鼠體內(nèi)能減輕大腸桿菌感染炎癥的程度。免疫學(xué)認(rèn)為,當(dāng)人體受到細(xì)菌入侵時(shí),首先啟動(dòng)細(xì)胞免疫,即在識(shí)別異己的基礎(chǔ)上,調(diào)動(dòng)免疫細(xì)胞殺死入侵細(xì)菌。細(xì)胞免疫反應(yīng)涉及多個(gè)步驟,需要很長(zhǎng)時(shí)間才能完成。近年研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)人體與入侵微生物作戰(zhàn)時(shí),紅細(xì)胞內(nèi)的Hb會(huì)釋放出活性氧,活性氧能迅速殺死入侵的致病微生物。并且,病原體越厲害, Hb產(chǎn)生的活性氧就越多。雖然Hb自動(dòng)氧化率很低, 但是產(chǎn)生活性氧的能力很強(qiáng),這可能與超氧化物岐化酶的活性有關(guān)。Kawano 等研究發(fā)現(xiàn)當(dāng) Hb 自動(dòng)氧化成高鐵血紅蛋白時(shí),具有一種類過(guò)氧化物酶的活性,能催化產(chǎn)生超氧陰離子,進(jìn)而產(chǎn)生有毒的衍生物,如羥基自由基等起到滅菌的作用。Decker 等認(rèn)為,動(dòng)物機(jī)體可任意利用入侵微生物的毒力因子,使自身的Hb自動(dòng)氧化而獲得強(qiáng)力的制造活性氧的能力, 產(chǎn)生大量的活性氧介導(dǎo)抗菌功能, 有效地殺滅入侵微生物。并認(rèn)為這一直接抗菌機(jī)制的存在可能已超過(guò)了50億年并不斷地被強(qiáng)化�；钚匝鯇�(duì)抑制能產(chǎn)生胞外蛋白酶等毒力因子的有毒細(xì)菌十分有效,即便某些病原菌對(duì)抗生素產(chǎn)生了抗藥性,但仍有可能被Hb產(chǎn)生的活性氧所殺死。Hb抑菌功能的發(fā)現(xiàn)對(duì)臨床治療已產(chǎn)生抗生素抗藥性的病原菌尤為重要。Hb已被學(xué)術(shù)界認(rèn)為是動(dòng)物體內(nèi)的一種重要的免疫分子。④
3.4 Hb能維持血漿滲透壓穩(wěn)定
Hb能維持血漿酸堿平衡和滲透壓穩(wěn)定,具有波爾效應(yīng)。Hb分布于血漿和血細(xì)胞內(nèi),在血細(xì)胞內(nèi)的Hb分子量較小,一般在2萬(wàn)至12萬(wàn),而血漿中的Hb分子量較大,從40萬(wàn)至幾百萬(wàn)。溶解血漿中的Hb大分子實(shí)際上是由Hb分子聚集而成的,血漿中溶解的大分子數(shù)目增加使血漿膠體滲透壓增加,而膠體滲透壓增加會(huì)影響組織液的生成及腎臟的濾過(guò)作用等,起調(diào)節(jié)血漿滲透壓的作用。⑤
4 結(jié)語(yǔ)和展望
Hb等呼吸蛋白的主要功能是運(yùn)載O2,但基因結(jié)構(gòu)的變異導(dǎo)致Hb等呼吸蛋白的結(jié)構(gòu)多變并衍生出更多的功能,成為多功能蛋白。隨著Hb等呼吸蛋白的抗菌免疫能力以及類氧化酶、過(guò)氧化酶活性等多種功能的不斷發(fā)現(xiàn),越來(lái)越引起研究者的興趣。今后,對(duì)Hb的研究將著重探索其新功能及作用機(jī)理,尤其是在非特異性免疫反應(yīng)中所發(fā)揮的作用。對(duì)Hb 的深入研究,將有助于拓展人們對(duì)Hb所肩負(fù)的多重生物學(xué)功能的認(rèn)知,也可為人們開(kāi)發(fā)抗菌、抗病毒藥物提供新的思路。
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