納洛酮腦保護作用的研究現(xiàn)狀

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宋揚 沈洪 解放軍總醫(yī)院急診科，北京 1000853

    納洛酮是通過受體非特異的競爭性拮抗劑，對所有內(nèi)源性阿片肽受體均有拮抗作用。其為高脂溶性，能通過血-腦屏障。

    自1981年Baskin等報道納洛酮能有效逆轉(zhuǎn)卒中病人的神經(jīng)損害后，有關(guān)阿片受體拮抗劑與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的研究逐漸受到重視[1]。在嚴重應激狀態(tài)下，機體釋放大量內(nèi)源性阿片肽能引起腦灌注壓下降、腦組織缺血缺氧及呼吸抑制及意識障礙加重等。實驗結(jié)果證實，納洛酮對神經(jīng)細胞有保護作用，并可促進神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復，改善預后。現(xiàn)將納洛酮對神經(jīng)保護作用的相關(guān)研究進展綜述如下。

1 納洛酮的神經(jīng)保護機制

1.1  逆轉(zhuǎn)腦外傷后腦組織內(nèi)鈣離子及興奮性氨基酸的升高

    細胞內(nèi)外鈣離子平衡紊亂是缺血再灌注腦損傷發(fā)病機制中的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，這一觀點已成為人們的共識。細胞內(nèi)鈣（[Ca2+]i）升高既是腦損傷的后果，同時又是進一步腦損傷的始動因子，甚至有人稱[Ca2+]i升高為“細胞死亡的最終共同途徑”。腦缺血發(fā)生后由于三磷酸腺苷(ATP)生成不足和生物膜去極化，導致電壓門控鈣通道開放，與此同時興奮性氨基酸（EAA）也在細胞外大量堆積，激活其在細胞膜上的受體，使受體門控鈣通道也開放，這兩個途徑造成細胞外鈣離子內(nèi)流；由于生物膜的受損，線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜等細胞內(nèi)鈣池釋放鈣離子也增加，即細胞內(nèi)鈣釋放也增加。而此時鈣泵由于ATP缺乏不能正常的將細胞內(nèi)多余的鈣離子泵出，細胞內(nèi)鈣池也不能重新儲存鈣離子，即生理狀態(tài)下細胞對鈣離子的調(diào)控機制在此時失去作用，最終造成[Ca2+]i升高這一結(jié)局，又被稱為“細胞內(nèi)鈣超載”[2]。有研究結(jié)果表明，一氧化氮（NO）的合成以及EAA的神經(jīng)毒性作用也與[Ca2+]i升高有密切關(guān)系。腦外傷后，由于血-腦屏障破壞，神經(jīng)細胞及血漿中的興奮性氨基酸進入神經(jīng)細胞間隙，導致N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體閘門鈣通道開啟，大量鈣離子進入細胞內(nèi)，最終致細胞破壞[3]。Faden等報道腦外傷后腦組織鈣、谷氨酸和天門冬氨酸含量均明顯升高[4]。內(nèi)皮素（ET）是目前發(fā)現(xiàn)最強烈的血管收縮因子，腦外傷后，腦組織局部缺血缺氧、血栓形成及應激性腎上腺素（AD）增高都可刺激血管內(nèi)皮細胞分泌ET，ET和神經(jīng)細胞膜上ET受體結(jié)合后，可激活細胞上磷脂酶A2（PLA2）和氣磷脂酶C（PLC）等，加速花生四烯酸的代謝，產(chǎn)生大量自由基，引起神經(jīng)細胞損害。Rysard等研究發(fā)現(xiàn)，阿片受體促效劑能顯著增加海馬神經(jīng)細胞內(nèi)自發(fā)的細胞內(nèi)鈣振蕩幅度，而納絡酮通過NMDA受體和L-型鈣通道可拮抗這一作用[5]。此外， Yang等發(fā)現(xiàn)，嗎啡對T-型鈣通道電流的影響可被納洛酮所阻斷，這一作用是與納洛酮對μ-受體的拮抗作用有關(guān)[6]。納洛酮通過競爭性拮抗內(nèi)源性阿片肽受體，同時對細胞膜有穩(wěn)定作用，能抑制花生四烯酸代謝，促進SOD生成，阻止脂質(zhì)過氧化，提高Na+-K+-ATP酶活性,抑制Ca2+內(nèi)流，使各種病理損害的最后通路被阻斷，這可能是腦保護作用的主要機制。

1.2  改善神經(jīng)細胞的生物能量代謝

    中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞的產(chǎn)能和做功都有獨特的特點，做功的最大特點是幾乎不涉及機械功和外分泌活動；產(chǎn)能的最大特點是對能量的來源，即氧和供能的底物（葡萄糖）的供應失調(diào)異常敏感。這提示血糖的高低和血氧飽和度是決定

[1] [2] [3] [4] [5] 

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