糖尿病調(diào)脂藥物治療的循證醫(yī)學(xué)

關(guān)鍵詞：糖尿病??????循證醫(yī)學(xué)

來(lái)源： CHKD期刊全文庫(kù)《實(shí)用醫(yī)院臨床雜志》2007第5期

（本文作者：四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌科 黃慧等）

糖尿病患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較非糖尿病個(gè)體高2.6～5.2倍,無(wú)心肌梗死(心梗)歷史的糖尿病患者發(fā)生心梗的概率與有1次心梗歷史的非糖尿病患者再次發(fā)生心梗的概率一樣高。其原因除血糖的影響因素外,與糖尿病脂代謝的異常有明顯的關(guān)系。因此,預(yù)防糖尿病患者大血管病變發(fā)生的措施之一就是調(diào)脂治療。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)提出糖尿病血脂控制目標(biāo)為:低密度脂蛋白(LDL-C)控制的基本目標(biāo)是<2.6 mmol/L;對(duì)于40歲以上的糖尿病患者,不管其基線(xiàn)LDL-C水平如何,使用他汀類(lèi)藥物使LDL-C降低30%～40%;對(duì)于40歲以下的糖尿病患者,已經(jīng)通過(guò)糾正不良生活習(xí)慣但血脂水平未達(dá)標(biāo),同時(shí)伴有其他心血管危險(xiǎn)因素,可使用調(diào)脂藥物;對(duì)于已經(jīng)有冠心病的糖尿病患者,使用他汀類(lèi)藥物使LDL-C降低30%～40% ,或使用大劑量他汀類(lèi)藥物使LDL-C降到1.8 mmol/L以下。甘油三酯(TG)水平應(yīng)控制在< 1.7 mmol/L,男性高密度脂蛋白(HDL-C) > 1.15 mmol/L, 女性HDL.C >1.30 mmol/L。

1　他汀類(lèi)藥物

1.1　阿托伐他汀(Atorvastatin) 　一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)阿托伐他汀糖尿病協(xié)作研究(CARDS),是第一個(gè)專(zhuān)門(mén)針對(duì)2型糖尿病患者的心血管事件一級(jí)預(yù)防試驗(yàn),入選的2 838例糖尿病患者平均基線(xiàn)LDL-C為3.0 mmol/L,且無(wú)確定的心血管疾病,隨訪(fǎng)3.9年,阿托伐他汀組患者LDL-C水平平均降至2.0 mmol/L,急性冠脈事件降低36% ,冠脈血運(yùn)重建降低31% ,腦卒中降低48%。同樣是預(yù)防2型糖尿病心血管事件的阿托伐他汀預(yù)防2型糖尿病患者心血管終點(diǎn)事件研究(ASPEN),也是一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照的國(guó)際多中心試驗(yàn),目的是觀(guān)察以前有心�；蚪槿胫委煔v史,且LDL - C水平低于3.6 mmol/L,或不伴有心�；蚪槿胫委煔v史,LDL - C水平低于411 mmol/L的2型糖尿病患者,使用阿托伐他汀對(duì)心血管終點(diǎn)事件的預(yù)防作用,結(jié)果主要終點(diǎn)事件(心血管病死亡、非致死性心梗、非致死性腦卒中、血管重建術(shù)、冠脈搭橋術(shù)、心臟停搏復(fù)蘇等事件)發(fā)生率(13.7% )低于安慰劑組(15.0% ) ,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P = 0.34) ;一級(jí)與二級(jí)預(yù)防亞組分析主要終點(diǎn)事件發(fā)生率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盎格魯一斯堪的那維亞心臟終點(diǎn)研究———降脂目標(biāo)試驗(yàn)(ASCOT-L IA)納入10 305例沒(méi)有冠心病但至少有3種心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的高血壓患者,其中包括2 532例糖尿病患者。結(jié)果阿托伐他汀治療組發(fā)生重大心血管事件116 例(9.2%) ,安慰劑組發(fā)生151 例( 11.9% ) , 風(fēng)險(xiǎn)比是0.77,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P = 0.036) 。但由于糖尿病亞組阿托伐他汀組的冠脈事件的發(fā)生數(shù)量少,冠脈事件和腦卒中的減少無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P = 0.14、P = 0.66) ,文章最后指出常規(guī)應(yīng)用他汀類(lèi)藥物治療是合理的,特別是對(duì)糖尿病史較長(zhǎng)的老年患者。

1.2 　洛伐他汀(Lovastatin ) 　AFCAPS/TexCAPS 研究是一項(xiàng)一級(jí)預(yù)防試驗(yàn),目的是觀(guān)察洛伐他汀對(duì)沒(méi)有冠心病的患者首次急性冠脈事件(心梗、不穩(wěn)定心絞痛、猝死)的發(fā)生是否有預(yù)防作用。經(jīng)過(guò)512 年隨訪(fǎng),洛伐他汀組與安慰劑組比較,急性冠脈事件分別為183和116 ( P < 0.01) ,心梗發(fā)生人數(shù)分別為95和57 ( P =0.002) ,不穩(wěn)定心絞痛發(fā)生例次分別為87 和60 ( P =0.002) , 冠脈血管重建人次分別為157 和106 ( P =0.001) , 冠脈事件的發(fā)生分別為215 和63 ( P =0.006) , 心血管事件發(fā)生分別為255 和194 ( P =0.003) 。糖尿病亞組分析顯示洛伐他汀使冠心病的危險(xiǎn)減少43%。

1.3　辛伐他汀( simvastatin) 　用來(lái)評(píng)價(jià)辛伐他汀對(duì)有冠心病患者的死亡率和致殘率影響的4S研究共納入4 444例有心絞痛或先前有心梗的患者,其中有202例糖尿病患者,隨訪(fǎng)5.4年,結(jié)果顯示:辛伐他汀組TC下降25%、LDL-C下降35%、HDL-C升高8%;安慰劑組死亡256例( 12%) ,辛伐他汀組死亡182 例( 8%) ,相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)比0170 ( P < 0.0003) ;安慰劑組有189例死于冠脈疾病(相對(duì)危險(xiǎn)比是0.58) ,非心血管原因?qū)е碌乃劳鲈诎参縿┙M是49例; 622例(28% )安慰劑組患者有1次或多次重大的心血管事件發(fā)生,辛伐他汀組為431 例( 19% ) , 相對(duì)危險(xiǎn)比為0.66 ( P <0.00001) ;另外還減少了37%的心肌血管重塑。提示長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用辛伐他汀是安全的,且對(duì)冠心病是有效的。此后, 4S-擴(kuò)展研究評(píng)估了辛伐他汀對(duì)正常糖耐量( n= 3 237) 、空腹血糖異常( n = 678) 和糖尿病( n =483)的治療作用,結(jié)果顯示:辛伐他汀使糖尿病患者主要冠脈事件和血管重建手術(shù)顯著減少( P = 0.001、P= 0.005) ,總的死亡率和冠心病死亡率也減少( P =0.34、P = 0.26) ,但由于樣本量小,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;顯著減少空腹血糖受損( IFG)患者主要冠脈事件( P =01003)和血管重建手術(shù)( P = 0.009) ,以及總的死亡率( P = 0.02 ) 和冠心病死亡率( P = 0.07 ) 。一項(xiàng)有5 963例糖尿病患者參加的心臟保護(hù)研究(HPS)結(jié)果顯示, 2 985例安慰劑組的糖尿病患者中, 有748 例(25.1% ) 發(fā)生主要血管事件,而2 978名辛伐他汀治療的糖尿病患者中,有601例(20.2% ) 發(fā)生主要血管事件,相對(duì)危險(xiǎn)性下降了23% ( P < 0.0001) ;在1 981例合并冠心病的糖尿病患者中,辛伐他汀治療組325 例(33.4% ) 、安慰劑組381例(37.8% ) 發(fā)生主要血管事件;在3 982例非冠心病糖尿病患者中,辛伐他汀組276例(13.8% ) 、安慰劑組367例( 18.6% ) 發(fā)生主要血管事件。所有糖尿病患者,無(wú)論是否伴有冠心病,均從辛伐他汀治療中獲益。在超過(guò)5年治療期的HPS研究中,接受安慰劑治療的糖尿病患者發(fā)生主要血管事件絕對(duì)危險(xiǎn)性為25.1% , 接受辛伐他汀治療使其絕對(duì)危險(xiǎn)性下降了4.9% ,相對(duì)危險(xiǎn)性顯著下降了23% ( P <0.0001) 。在分組時(shí)巳伴冠心病及沒(méi)有冠心病的糖尿病患者,辛伐他汀治療使其絕對(duì)危險(xiǎn)性分別下降了4.4% ( 37.8% vs 33.4% ) 及4.8% ( 18.6% vs13.8% ) 。

1.4　普伐他汀( Pravasatin) 　CARE研究是普伐他汀對(duì)糖尿病和糖耐量異�；颊咝难�管事件影響的研究,該研究納入了4 139例受試者,其中包括586例糖尿病患者(14.1% ) ,安慰劑組中的糖尿病患者的冠脈事件發(fā)生率(37% )高于同組的非糖尿病患者( 25% ) ;普伐他汀可使糖尿病患者冠脈重塑的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降32% ( P= 0.04) ,使糖尿病和非糖尿病患者的冠脈事件發(fā)生率分別下降25% ( P = 0.05) 、23% ( P < 0.001) 。受試者中還包括342例空腹糖耐量受損的患者,他們心梗的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為13%,高于空腹血糖正常者10% ,而普伐他汀可以降低這種風(fēng)險(xiǎn)( P = 0.05) 。結(jié)論是:糖尿病和空腹糖耐量受損患者冠脈事件的發(fā)生率會(huì)升高,普伐他汀能在一定程度上使之改善。L IP ID研究是一項(xiàng)觀(guān)察普伐他汀對(duì)冠心患者心血管事件的預(yù)防作用的隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn),該試驗(yàn)納入9 014例年齡在31～75歲的具有心梗或不穩(wěn)定心絞痛歷史的患者,隨機(jī)給予普伐他汀或安慰劑,隨訪(fǎng)6.1年,結(jié)果顯示普伐他汀組和安慰劑組冠心病死亡率分別為6.4%、8.7% ( P < 0.001) ,總死亡率為11%、14.1% ( P < 0.001) ;普伐他汀使心梗的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低29% ( P < 0.001) ,冠心病或非致死性心梗的風(fēng)險(xiǎn)降低24% ( P < 0.001) ,中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)降低24% ( P = 0.048 ) ,冠脈重塑風(fēng)險(xiǎn)降低20% ( P <0.001) 。提示普伐他汀可以降低有心�；虿环�(wěn)定心絞主要終點(diǎn)事件發(fā)生率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盎格魯一斯堪的那維亞心臟終點(diǎn)研究———降脂目標(biāo)試驗(yàn)(ASCOT-L IA)納入10 305例沒(méi)有冠心病但至少有3種心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的高血壓患者,其中包括2 532例糖尿病患者。結(jié)果阿托伐他汀治療組發(fā)生重大心血管事件116 例(9.2%) ,安慰劑組發(fā)生151 例( 11.9% ) , 風(fēng)險(xiǎn)比是0.77,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P = 0.036) 。但由于糖尿病亞組阿托伐他汀組的冠脈事件的發(fā)生數(shù)量少,冠脈事件和腦卒中的減少無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P = 0.14、P = 0.66) ,文章最后指出常規(guī)應(yīng)用他汀類(lèi)藥物治療是合理的,特別是對(duì)糖尿病史較長(zhǎng)的老年患者。

1.2 　洛伐他汀(Lovastatin ) 　AFCAPS/TexCAPS 研究是一項(xiàng)一級(jí)預(yù)防試驗(yàn),目的是觀(guān)察洛伐他汀對(duì)沒(méi)有冠心病的患者首次急性冠脈事件(心梗、不穩(wěn)定心絞痛、猝死)的發(fā)生是否有預(yù)防作用。經(jīng)過(guò)5.2 年隨訪(fǎng),洛伐他汀組與安慰劑組比較,急性冠脈事件分別為183和116 ( P < 0.01) ,心梗發(fā)生人數(shù)分別為95和57 ( P =0.002) ,不穩(wěn)定心絞痛發(fā)生例次分別為87 和60 ( P =0.002) , 冠脈血管重建人次分別為157 和106 ( P =0.001) , 冠脈事件的發(fā)生分別為215 和63 ( P =0.006) , 心血管事件發(fā)生分別為255 和194 ( P =0.003) 。糖尿病亞組分析顯示洛伐他汀使冠心病的危險(xiǎn)減少43%。

113　辛伐他汀( simvastatin) 　用來(lái)評(píng)價(jià)辛伐他汀對(duì)有冠心病患者的死亡率和致殘率影響的4S研究共納入4 444例有心絞痛或先前有心梗的患者,其中有202例糖尿病患者,隨訪(fǎng)5.4年,結(jié)果顯示:辛伐他汀組TC下降25%、LDL-C下降35%、HDL-C升高8%;安慰劑組死亡256例( 12%) ,辛伐他汀組死亡182 例( 8%) ,相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)比0.70 ( P < 0.0003) ;安慰劑組有189例死于冠脈疾病(相對(duì)危險(xiǎn)比是0.58) ,非心血管原因?qū)е碌乃劳鲈诎参縿┙M是49例; 622例(28% )安慰劑組患者有1次或多次重大的心血管事件發(fā)生,辛伐他汀組為431 例( 19% ) , 相對(duì)危險(xiǎn)比為0.66 ( P <0.00001) ;另外還減少了37%的心肌血管重塑。提示長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用辛伐他汀是安全的,且對(duì)冠心病是有效的。此后, 4S2擴(kuò)展研究評(píng)估了辛伐他汀對(duì)正常糖耐量( n= 3 237) 、空腹血糖異常( n = 678) 和糖尿病( n =483)的治療作用,結(jié)果顯示:辛伐他汀使糖尿病患者主要冠脈事件和血管重建手術(shù)顯著減少( P = 0.001、P= 0.005) ,總的死亡率和冠心病死亡率也減少( P =0.34、P = 0.26) ,但由于樣本量小,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;顯著減少空腹血糖受損( IFG)患者主要冠脈事件( P =0.003)和血管重建手術(shù)( P = 0.009) ,以及總的死亡率( P = 0.02 ) 和冠心病死亡率( P = 0.07 ) 。一項(xiàng)有5 963例糖尿病患者參加的心臟保護(hù)研究(HPS) 結(jié)果顯示, 2 985例安慰劑組的糖尿病患者中, 有748 例(25.1% ) 發(fā)生主要血管事件,而2 978名辛伐他汀治療的糖尿病患者中,有601例(20.2% ) 發(fā)生主要血管事件,相對(duì)危險(xiǎn)性下降了23% ( P < 0.0001) ;在1 981例合并冠心病的糖尿病患者中,辛伐他汀治療組325 例(33.4% ) 、安慰劑組381例(37.8% ) 發(fā)生主要血管事件;在3 982例非冠心病糖尿病患者中,辛伐他汀組276例(13.8% ) 、安慰劑組367例( 18.6% ) 發(fā)生主要血管事件。所有糖尿病患者,無(wú)論是否伴有冠心病,均從辛伐他汀治療中獲益。在超過(guò)5年治療期的HPS研究中,接受安慰劑治療的糖尿病患者發(fā)生主要血管事件絕對(duì)危險(xiǎn)性為25.1% , 接受辛伐他汀治療使其絕對(duì)危險(xiǎn)性下降了4.9% ,相對(duì)危險(xiǎn)性顯著下降了23% ( P <0.0001) 。在分組時(shí)巳伴冠心病及沒(méi)有冠心病的糖尿病患者,辛伐他汀治療使其絕對(duì)危險(xiǎn)性分別下降了4.4% ( 37.8% vs 33.4% ) 及4.8% ( 18.6% vs13.8% ) 。

1.4　普伐他汀( Pravasatin) 　CARE研究是普伐他汀對(duì)糖尿病和糖耐量異�；颊咝难�管事件影響的研究,該研究納入了4 139例受試者,其中包括586例糖尿病患者(14.1% ) ,安慰劑組中的糖尿病患者的冠脈事件發(fā)生率(37% )高于同組的非糖尿病患者( 25% ) ;普伐他汀可使糖尿病患者冠脈重塑的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降32% ( P= 0.04) ,使糖尿病和非糖尿病患者的冠脈事件發(fā)生率分別下降25% ( P = 0.05) 、23% ( P < 0.001) 。受試者中還包括342例空腹糖耐量受損的患者,他們心梗的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為13%,高于空腹血糖正常者10% ,而普伐他汀可以降低這種風(fēng)險(xiǎn)( P = 0.05) 。結(jié)論是:糖尿病和空腹糖耐量受損患者冠脈事件的發(fā)生率會(huì)升高,普伐他汀能在一定程度上使之改善。L IP ID研究是一項(xiàng)觀(guān)察普伐他汀對(duì)冠心患者心血管事件的預(yù)防作用的隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn),該試驗(yàn)納入9 014例年齡在31～75歲的具有心�；虿环�(wěn)定心絞痛歷史的患者,隨機(jī)給予普伐他汀或安慰劑,隨訪(fǎng)611年,結(jié)果顯示普伐他汀組和安慰劑組冠心病死亡率分別為6.4%、8.7% ( P < 0.001) ,總死亡率為11%、14.1% ( P < 0.001) ;普伐他汀使心梗的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低29% ( P < 0.001) ,冠心病或非致死性心梗的風(fēng)險(xiǎn)降低24% ( P < 0.001) ,中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)降低24% ( P = 0.048 ) ,冠脈重塑風(fēng)險(xiǎn)降低20% ( P <0.001) 。提示普伐他汀可以降低有心梗或不穩(wěn)定心絞痛歷史的患者冠脈事件的死亡率和總死亡率。

1.5　血脂康　血脂康是一種天然復(fù)合他汀類(lèi)調(diào)脂藥物。中國(guó)冠心病二級(jí)預(yù)防研究(CCSPS) 為多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn),納入4 870例有心梗歷史的患者,其中包括591例糖尿病患者,平均隨訪(fǎng)4年。結(jié)果顯示:血脂康治療組冠脈事件較安慰劑組減少45% ,冠心病死亡減少31%,急性心梗減少56%,總死亡減少33%。與其他他汀類(lèi)藥物的觀(guān)察結(jié)果相似。

2　貝特類(lèi)調(diào)脂藥物

貝特類(lèi)調(diào)脂藥物理論上糾正糖尿病血脂紊亂有很大優(yōu)勢(shì),與他汀類(lèi)藥物比較,其在減少心血管事件和致死率方面的臨床試驗(yàn)不多,循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)也遠(yuǎn)不如他汀類(lèi)藥物多,在一級(jí)和二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)中都能有效減少心血管事件的發(fā)生。

2.1　吉非羅齊( Gemfibrozil) 　赫爾辛基心臟研究(HHS) 是一項(xiàng)使用吉非羅齊作為一級(jí)預(yù)防的研究,納入4 081例中年男性患者,其中有135例2型糖尿病患者,這些患者的非高密度脂蛋白2膽固醇( TC 減去HDL-C的膽固醇,包括LDL-C及VLDL-C)的水平均>5.2 mmol/L,隨訪(fǎng)5年,糖尿病患者的心梗和因心臟原因死亡的發(fā)生率為7.4% , 明顯比非糖尿病患者的3.3%高( P < 0.002) ,血脂的變化兩者無(wú)明顯差異;用吉非羅齊的糖尿病患者和用安慰劑的糖尿病患者比較,冠心病的發(fā)生減少68% ( 3.4% vs 10.5% ) ,由于樣本量小,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示糖尿病是冠心病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,吉非羅齊在某種程度上能降低糖尿病患者冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)退伍軍人管理局高密度脂蛋白干預(yù)研究(VA2H IT) 也把吉非羅齊作為冠心病的二級(jí)預(yù)防研究,共納入2 531例男性冠心病患者,其中糖尿病患者627 例,他們的HDL-C ≤ 110 mmol/L、LDL-C≤ 3.6 mmol/L。采用雙盲對(duì)照研究,隨機(jī)給予吉非羅齊1 200 mg/d和安慰劑,平均隨訪(fǎng)5.1年,吉非羅齊組與安慰劑組比較, HDL-C水平升高6% , TG下降31% ,TC下降4% , LDL-C水平兩組無(wú)明顯差異;吉非羅齊組和安慰劑組的冠心病死亡、非致死性心梗和被證實(shí)的中風(fēng)的發(fā)生率分別為17.3%、21.7% ( P = 0.006) ;吉非羅齊使糖尿病患者主要終點(diǎn)事件的發(fā)生危險(xiǎn)降低了24% ( P = 0.05) , 糖尿病患者中的危險(xiǎn)減少與非糖尿病患者相似(24% , P = 0.009) 。研究證明吉非羅齊可以通過(guò)升高HDL2C和降低TG水平來(lái)減少冠心病患者的重大冠脈事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.2　苯扎貝特(Bezafibrate) 　苯糖尿病調(diào)脂藥物治療的循證醫(yī)學(xué)扎貝特梗死預(yù)防研究(B IP) 是一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲對(duì)照研究,有3 090例曾患心�；蚍�(wěn)定性心絞痛受試者, 隨機(jī)分配使用苯扎貝特或安慰劑,平均隨訪(fǎng)6.2年,苯扎貝特組HDL-C升高18% , TG降低21% ,終點(diǎn)事件的發(fā)生率(13.6% )低于安慰劑組( 15.0% ) ,主要終點(diǎn)事件的累積概率減少了7.3% ( P = 0.24) ;亞組分析顯示基線(xiàn)TG水平較高患者(TG ≥ 2.2 mmol/L)主要終點(diǎn)事件的累積概率減少了39.5% ( P = 0.02) 。研究表明苯扎貝特可以有效改善脂代謝紊亂,減少心血管事件的發(fā)生,也能改善胰島素抵抗,而對(duì)于那些基線(xiàn)TG水平較高患者( TG ≥

2.2 mmol/L)的主要終點(diǎn)事件的影響還需進(jìn)一步證實(shí)。

2.3　非諾貝特( fenofibrate) 　糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化干預(yù)研究(DA IS) 為隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn),納入416例2型糖尿病患者,隨訪(fǎng)3年,非諾貝特治療組TG下降25% , HDL-C升高7% , TC降低10% , LDL-C降低6% ,冠狀動(dòng)脈狹窄程度減少40% ( P = 0.017) ,心血管事件和死亡減少23%。非諾貝特干預(yù)和降低糖尿病事件( F IELD) 試驗(yàn)是一項(xiàng)首次用非諾貝特專(zhuān)門(mén)針對(duì)2型糖尿病臨床心血管事件為終點(diǎn)的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)。研究納入了9 795例年齡在50～75 歲2型糖尿病患者(其中2 131例患者有心血管疾病) ,結(jié)果非諾貝特組和安慰劑組的冠心病死亡和非致死性心梗分別是5.2% (256例)和5.9% ( 288例) ,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P = 0.16) ;非諾貝特組和安慰劑組總的心血管事件的發(fā)生率分別為12.5%和13.9% ( P = 0.035) ;非諾貝特組非致死性心梗的發(fā)生減少24% ( P =0.010) ,冠脈血管重塑比率下降21% ( P = 0.003 ) 。在總致死率、胰腺炎、肺栓塞發(fā)生率方面,非諾貝特組比安慰劑組略高,但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其他嚴(yán)重的不良反應(yīng)。最近的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)研究評(píng)估了他汀類(lèi)藥物和貝特類(lèi)藥物對(duì)糖尿病患者的有效性。該項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防納入幾乎所有國(guó)際多中心大型臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示:降血脂的效果,糖尿病和非糖尿患者相同;在一級(jí)預(yù)防中,他汀類(lèi)和吉非羅齊使糖尿病患者重要的心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)降低21% ( P <0.0001) ,使糖尿病患者群降低23% ( P = 0.0003) ;在二級(jí)預(yù)防中,他汀類(lèi)和吉非羅齊使糖尿病患者重要的冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)降低21% ( P = 0.0005) ,使非糖尿患者群降低23% ( P < 0.00001) 。雖然一級(jí)和二級(jí)預(yù)防降低的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)值相近,但它們的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)在二級(jí)預(yù)防中是明顯高的。在一級(jí)預(yù)防中,糖尿病患者的重要冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)是-0.02 ( -0.04～0, P = 0.1) ,非糖尿病患者風(fēng)險(xiǎn)為-0.02 ( -0.04～-0.01, P < 0.00001) ;在二級(jí)預(yù)防中,糖尿病患者重要的冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)是-0.07 ( -0.11 ～-0.03, P = 0.0003) ,非糖尿患者風(fēng)險(xiǎn)是-0.05 ( -0.06～-0.04, P < 0.00001) 。在二級(jí)預(yù)防中,他汀類(lèi)和吉非羅齊使糖尿患者冠脈疾病死亡或非致死性心梗的風(fēng)險(xiǎn)降低22% ( P = 0.001) ,而非糖尿患者降低26% ( P <0.00001) ;使糖尿病患者心肌血管重塑風(fēng)險(xiǎn)降低30%( P < 0.0001 ) , 而非糖尿病患者降低23% ( P <0.00001) ;使糖尿病患者中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)降低36% ( P =0.0008) ,而非糖尿患者降低22% ( P < 0.00001) 。在二級(jí)預(yù)防中絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)相差3倍。當(dāng)用基線(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)校正后,不論是一級(jí)預(yù)防還是二級(jí)預(yù)防,糖尿病患者獲益更多。

3　煙酸

一項(xiàng)納入了146例伴血脂異常的2型糖尿病患者的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示,使用1000 mg /d煙酸的患者HDL2C增加了13%～19% ( P < 0.05) ,使用1500mg/d煙酸的患者HDL2C 增加了22% ～24% ( P <0.05) 、TG下降28% ～36% ( P < 0.05) 、TC 下降6.1% ( P < 0.05) 、LDL-C下降7.1% ( P < 0.05) ,約59%的安慰劑組的患者聯(lián)用了他汀類(lèi)藥物,而煙酸組聯(lián)用他汀類(lèi)藥物的患者占40%。該研究指出,臨床上不常規(guī)選用煙酸治療高甘油三酯血癥,而對(duì)混合性脂代謝紊亂不能耐受貝特類(lèi)藥物的患者可以選用他汀類(lèi)與煙酸聯(lián)合使用。美國(guó)FDA 1995～2005年的他汀類(lèi)藥物和煙酸聯(lián)合應(yīng)用的相關(guān)不良反應(yīng)的統(tǒng)計(jì)資料顯示:他汀類(lèi)藥物和煙酸聯(lián)合使用,與他汀類(lèi)或煙酸單獨(dú)使用的不良事件發(fā)生率(包括致死、威脅生命的、住院、肝毒性、橫紋肌溶解)相似。洛伐他汀與煙酸聯(lián)用的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率與單用洛伐他汀或煙酸相似,而比單用辛伐他汀或阿托伐他汀明顯減少。洛伐他汀與煙酸聯(lián)用的肝毒性和橫紋肌溶解的發(fā)生率與單用煙酸或其他他汀類(lèi)藥物相似,而橫紋肌溶解的發(fā)生明顯少于單用辛伐他汀( P < 0.01) 。因此認(rèn)為他汀類(lèi)藥物和煙酸聯(lián)合是有效的、安全的。

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