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兒科學(xué)第七版第十七章內(nèi)分泌疾病
第十七章 內(nèi)分泌疾病
第一節(jié) 概 述
激素（hormone）是內(nèi)分泌系統(tǒng)的最基本物質(zhì)，源于希臘文hormoa，意思是“激活”。最初 將激素定義為由內(nèi)分泌器官產(chǎn)生、經(jīng)血循環(huán)運輸?shù)桨衅鞴倩蚪M織發(fā)揮效應(yīng)的微量化學(xué)物質(zhì)。隨 著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展，內(nèi)分泌學(xué)的相關(guān)概念發(fā)生了很大的改變，激素的范圍也顯著擴大。細(xì) 胞因子、生長因子、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽等都是重要的化學(xué)信使，這些化學(xué)信使與經(jīng)典激素雖有 一些不同，但都有共同的特征：①作為細(xì)胞-細(xì)胞間通訊的化學(xué)信使；②調(diào)節(jié)機體的代謝，協(xié)調(diào) 機體各器官、系統(tǒng)的活動以維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，并參與細(xì)胞生長、發(fā)育和死亡的調(diào)控；③具有相 同的作用模式，即與靶細(xì)胞特定的受體結(jié)合后方可發(fā)揮作用，且可共用相同的信號傳導(dǎo)途徑；
④在生物學(xué)效應(yīng)上相互交叉�；谶@些共性，細(xì)胞因子、生長因子、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽都可納 入激素的范疇。因此，激素在廣義上相當(dāng)于化學(xué)信使的總稱，是一種參與細(xì)胞內(nèi)外聯(lián)系的內(nèi)源 性信息分子和調(diào)控分子。按其化學(xué)本質(zhì)可將激素分為兩類：蛋白質(zhì)（肽）類與非蛋白質(zhì)類。蛋 白質(zhì)類包括了蛋白、肽和多肽類激素，如胰島素、促胃液素、甲狀旁腺素和降鈣素等；而非蛋 白質(zhì)類則包括類固醇激素（如孕酮、雌二醇、皮質(zhì)類固醇、維生素D等）、氨基酸衍生物（如色 氨酸衍生物包括5-羥色胺、褪黑素等，酪氨酸衍生物包括多巴胺、腎上腺素、甲狀腺素等）和 脂肪酸衍生物（如前列腺素、血栓素等）。各類激素傳遞信息的方式不盡相同，按其作用的受 體又可分為膜受體激素和核受體激素。前者是親水性的，又稱親水性激素；后者為脂溶性的， 又稱脂溶性激素。膜受體激素不能自由透過脂性細(xì)胞膜，需要和細(xì)胞膜上特異性受體結(jié)合，形 成配體-受體復(fù)合物得以使信息傳遞至細(xì)胞內(nèi)，進而激活細(xì)胞內(nèi)的第二信使系統(tǒng)。這類激素包括 肽類激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子、前列腺素等。非蛋白質(zhì)類激素大多為作用于核受體的激素， 其受體位于細(xì)胞內(nèi)，它可以自由穿透細(xì)胞膜及核膜，并識別和結(jié)合細(xì)胞核或細(xì)胞漿內(nèi)相應(yīng)受體 上的專一DNA序列，誘導(dǎo)靶基因轉(zhuǎn)錄活性，完成配體-受體復(fù)合物的二聚化、磷酸化等，以此 調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)與轉(zhuǎn)錄，從而改變細(xì)胞功能。
具有內(nèi)分泌功能的細(xì)胞種類眾多。經(jīng)典的內(nèi)分泌腺體是由多數(shù)內(nèi)分泌細(xì)胞聚集形成，如垂 體、甲狀腺、甲狀旁腺、胰島、腎上腺和性腺等，共同組成傳統(tǒng)的內(nèi)分泌系統(tǒng)。而非經(jīng)典內(nèi)分 泌器官（如心血管、肝、胃腸道、皮膚、免疫等組織器官）亦具有內(nèi)分泌功能。如產(chǎn)生促胸腺 生成素、促胃液素、促胰液素、促紅細(xì)胞生成素、腎素-血管緊張素等激素的分泌細(xì)胞分散于相 應(yīng)的器官；分泌前列腺素以及胰島素樣生長因子、表皮生長因子、神經(jīng)生長因子、血小板源性 生長因子等各種生長因子的細(xì)胞則廣泛分布于全身組織中；還有一些具有內(nèi)分泌功能的神經(jīng)細(xì) 胞集中于下丘腦的視上核、室旁核、腹正中核及附近區(qū)域，其分泌的肽類激素亦稱神經(jīng)激素， 可直接作用于相應(yīng)的靶器官或靶細(xì)胞，也可通過垂體分泌間接調(diào)控機體的生理代謝過程。
在經(jīng)典內(nèi)分泌學(xué)概念中，內(nèi)分泌細(xì)胞及所分泌的激素是特異性的，即一種內(nèi)分泌細(xì)胞只產(chǎn) 生一種激素，一種激素也只由一種內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生。新的研究結(jié)果則表明一種內(nèi)分泌細(xì)胞可產(chǎn) 生
幾種激素，而同一種激素也可由不同部位的內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生。如同一種垂體細(xì)胞可產(chǎn)生黃體 生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH ）；而生長抑素既可由下丘腦神經(jīng)元產(chǎn)生，也可由甲狀腺C 細(xì)胞、胰島D細(xì)胞及中樞和外周神經(jīng)的許多神經(jīng)元產(chǎn)生。既往認(rèn)為一個基因只對應(yīng)于一種肽類
激素的概念也已改變，某些肽類激素的基因由于不同啟動子的作用，其轉(zhuǎn)錄本的大小不一，使 最后的蛋白質(zhì)產(chǎn)物不同。有些肽類激素在不同的組織中存在的主要形式不同，可出現(xiàn)同一基因 產(chǎn)生不同形式激素的現(xiàn)象。
在激素概念演變的同時，對其分泌方式的認(rèn)識也不斷更新。經(jīng)典的內(nèi)分泌（endocrine）概 念是相對于外分泌（exocrine）而言的，指激素釋放入血循環(huán)，并轉(zhuǎn)運至相應(yīng)的靶細(xì)胞發(fā)揮其 生物學(xué)效應(yīng)。廣義的概念則認(rèn)為激素不僅能通過傳統(tǒng)的內(nèi)分泌方式起作用，還可通過鄰（旁） 分泌（paracrine）、自分泌（autocrine）、并列分泌（juxtacrine）、腔分泌（solinocrine）、胞內(nèi)分 泌（intracrine）、神經(jīng)分泌（neurocrine）和神經(jīng)內(nèi)分泌（neuroendocrine）等方式發(fā)揮作用。而 且一種激素還可以幾種不同的方式起作用。
人們對內(nèi)分泌系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)之間內(nèi)在聯(lián)系的認(rèn)識亦日益加深。神經(jīng)、內(nèi)分泌、 免疫系統(tǒng)構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)體系調(diào)控著生物的整體功能，三者之間存在著廣泛的信息交流，可對感受 的信息進行加工、處理、存貯及整合。神經(jīng)系統(tǒng)通過廣泛的外周神經(jīng)突觸及神經(jīng)細(xì)胞分泌的神 經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)分泌激素、細(xì)胞因子等共同調(diào)控免疫系統(tǒng)的功能；免疫系統(tǒng)通過免疫細(xì)胞產(chǎn)生的多 種細(xì)胞因子和激素樣物質(zhì)反饋作用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，這種雙向的復(fù)雜作用使兩個系統(tǒng)內(nèi)或系 統(tǒng)之間得以相互作用、相互調(diào)節(jié)。如免疫細(xì)胞產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子，諸如多種白介素、干擾素、 腫瘤壞死因子等，可以不同方式參與自身免疫性內(nèi)分泌疾病的發(fā)病，損傷內(nèi)分泌細(xì)胞（如特發(fā) 性垂體功能減退和尿崩癥等）或促進HLA- Ⅱ類抗原異常表達(dá)（如甲狀腺功能亢進時甲狀腺細(xì) 胞上畸變的HLA-DR抗原的表達(dá)）。而細(xì)胞因子形成的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)對激素的作用與調(diào)節(jié)也有重 大意義，如白介素（IL-1、IL-2、IL-3、IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF）等，可刺激下丘腦分泌 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH），從而使ACTH和皮質(zhì)醇分泌增加；IL-6還能刺激GH、PRL、 LH以及FSH的分泌。胰島素樣生長因子（IGF-1、IGF-2 ）、表皮生長因子（EGF）、堿性成纖 維細(xì)胞生長因子（bFGF）及轉(zhuǎn)移生長因子-α。（TGF-α）等對激素的分泌和旁分泌的調(diào)節(jié)都有 一定的作用。因此，神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的聯(lián)系對各系統(tǒng)的生理功能和機體的整體功能是必 不可少的，其中任何環(huán)節(jié)的紊亂均不可避免地會影響其他系統(tǒng)的功能。
從胚胎形成直至青春發(fā)育期，整個機體處于不斷生長、發(fā)育和成熟的階段，內(nèi)分泌系統(tǒng)本 身也在不斷的發(fā)育和成熟中，而內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能與胎兒器官的形成、分化與成熟以及青少年 的生長發(fā)育、生理功能、免疫機制等密切相關(guān)。在此過程中，激素的產(chǎn)生、分泌、結(jié)構(gòu)和功能 異常均可造成內(nèi)分泌疾病。如下丘腦-垂體是機體最重要的內(nèi)分泌器官，是內(nèi)分泌系統(tǒng)的中樞， 可以分泌多種激素，控制甲狀腺、腎上腺、性腺等內(nèi)分泌器官的活動。若先天性下丘腦-垂體發(fā) 育不良，則會造成甲狀腺素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激素的分泌失常，引起相應(yīng)的癥狀。 在青春發(fā)育期開始前，性腺的生長發(fā)育過程緩慢，下丘腦-垂體-性腺軸功能處于較低水平，而 當(dāng)青春發(fā)育啟動后，促性腺激素釋放激素的脈沖分泌頻率和峰值逐漸增加，LH和FSH的脈沖分 泌峰也隨之增高，因而出現(xiàn)性征和性器官發(fā)育。下丘腦-垂體-性腺軸功能異常的兒童就會出現(xiàn) 性發(fā)育異常（性發(fā)育遲緩或性早熟）。甲狀腺素不僅影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的成熟，還促進兒童的 生長發(fā)育和調(diào)節(jié)新陳代謝，若先天性甲狀腺激素分泌不足，則可引起智能落后、身材矮小等癥 狀。生長激素是影響兒童身體增長的重要激素，若垂體生長激素缺乏即導(dǎo)致生長激素缺乏癥， 引起兒童身材矮小。
兒童內(nèi)分泌疾病的種類與成人不同，部分內(nèi)分泌疾病的臨床特征、發(fā)病機制、治療手段也 與
成人有較大區(qū)別，而且兒童內(nèi)分泌疾病在不同的年齡階段各有特點。兒童常見的內(nèi)分泌疾病 主要有生長遲緩、性分化異常、性早熟、甲狀腺疾病、糖尿病、腎上腺疾病、尿崩癥等。若患 兒在出生后即存在生化代謝紊亂和激素功能障礙，則會嚴(yán)重影響其智能和體格發(fā)育，若未能早
期診治，易造成殘疾甚至夭折。如先天性甲狀腺功能減低癥、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（失鹽 型）等。許多環(huán)境因素也可引起內(nèi)分泌疾病，如生態(tài)環(huán)境中碘缺乏導(dǎo)致地方性甲狀腺腫及甲狀 腺功能減低癥，經(jīng)濟發(fā)達(dá)地區(qū)高熱量飲食導(dǎo)致肥胖癥等。此外還有一些是遺傳因素和環(huán)境因素 共同作用下引起的內(nèi)分泌疾病，如糖尿病等。由環(huán)境因素所致的內(nèi)分泌疾病也常有遺傳學(xué)背景， 但非單基因缺陷，而是多基因（包括多態(tài)性）異常所致。
兒童內(nèi)分泌疾病一旦確診，多數(shù)需要終生替代治療，治療劑量需個體化，并根據(jù)病情以及 生長發(fā)育情況及時調(diào)整。在治療的過程中需要密切隨訪，以保證患兒有正常的生長發(fā)育。自1922 年始，先后分離、提純了胰島素等為數(shù)眾多的多肽激素、類固醇激素，并陸續(xù)應(yīng)用于臨床，取 得了較好的療效。隨著生物技術(shù)的不斷改進，現(xiàn)已生產(chǎn)出多種高純度激素、細(xì)胞因子、生長因 子等制劑，如吸收特別迅速的賴脯胰島素（lispro）和吸收特別緩慢的甘精胰島素（glargine）， 以及重組人生長激素（rhGH ）、促性腺激素釋放激素類似物的緩釋劑（GnRHa）、生長激素抑 制激素（SS）等，并已廣泛應(yīng)用于臨床。
近年來，激素測定技術(shù)快速發(fā)展，放射免疫分析法（RIA）、放射受體分析法（RRA）、酶 聯(lián)免疫吸附法（ELISA）、熒光免疫法（FIA）和免疫化學(xué)發(fā)光法（ICL）等各種精確測定方法 的廣泛應(yīng)用，以及一系列具有臨床診斷價值的動態(tài)試驗（興奮或抑制）方法的建立和完善，極 大地提高了內(nèi)分泌疾病的診斷水平。內(nèi)分泌腺的影像學(xué)檢查，如B超、CT、SPECT、PET和MRI 等大大提高了內(nèi)分泌疾病定位診斷的水平。分子生物學(xué)技術(shù)在臨床研究中的應(yīng)用，促進了新的 疾病的發(fā)現(xiàn)。通過基因克隆和測序的手段來診斷單基因遺傳病已不困難。隨著更多、更新的細(xì) 胞分子生物學(xué)技術(shù)的深入發(fā)展和臨床應(yīng)用，兒科內(nèi)分泌學(xué)的理論概念也會不斷更新和發(fā)展。
第二節(jié) 生長激素缺乏癥
生長激素缺乏癥（growth hormone deficiency，GHD）是由于腺垂體合成和分泌生長激素 （growth hormone，GH）部分或完全缺乏，或由于GH分子結(jié)構(gòu)異常、受體缺陷等所致的生長 發(fā)育障礙性疾病。患者身高處于同年齡、同性別正常健康兒童生長曲線第3 百分位數(shù)以下或低 于平均數(shù)減兩個標(biāo)準(zhǔn)差，符合矮身材（short stature）標(biāo)準(zhǔn)。發(fā)生率約為20/10 萬～25/10 萬。
【生長激素的合成、分泌和功能】 人生長激素（GH）是由腺垂體細(xì)胞合成和分泌，由191 個氨基酸組成的單鏈多膚，分子
量為22 KD。人生長激素基因簇是由編碼基因GH1（GH-N）和CSHP1、CSH1、GH2、CSH2等基 因組成的長約55 Kbp的DNA鏈。人GH編碼基因GH1位于17q22-q24。在血循環(huán)中，大約50%的 GH與生長激素結(jié)合蛋白（GHBP）結(jié)合，以GH-GHBP復(fù)合物的形式存在。生長激素的釋放受 下丘腦分泌的兩種神經(jīng)激素，即促生長激素釋放激素（GHRH）和生長激素釋放抑制激素
（somatostatin， SRIH或GHIH）的調(diào)節(jié)。GHRH是含有44 個氨基酸殘基的多膚，促進垂體GH 分泌細(xì)胞合成、分泌GH；SRIH是環(huán)狀結(jié)構(gòu)的14 肽，對GH的合成和分泌有抑制作用。垂體在 這兩種多肽的相互作用下以脈沖方式釋放GH，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)則通過多巴胺、5-經(jīng)色胺和去甲 腎上腺 素等神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控下丘腦GHRH和SRIH的分泌。
GH的自然分泌呈脈沖式，約每2～3 小時出現(xiàn)一個峰值，夜間入睡后分泌量增高，且與睡 眠深度有關(guān)，在Ⅲ或Ⅳ期睡眠相時達(dá)高峰；白天空腹時和運動后偶見高峰。初生嬰兒血清GH 水平較高，分泌節(jié)律尚未成熟，因此睡-醒周期中GH水平少有波動。生后2～3 周血清GH濃度 開始下降，分泌節(jié)律在生后2 個月開始出現(xiàn)。兒童期每日GH分泌量超過成人，在青春發(fā)育期
更明顯。
GH可以直接作用于細(xì)胞發(fā)揮生物效應(yīng)，但其大部分功能必須通過胰島素樣生長因子（insu- lin-like growth factor，IGF）介導(dǎo)。IGF是一組具有促進生長作用的多膚，人體內(nèi)有兩種IGF， 即IGF-1 和IGF-2 。IGF-1 是分子量為7.5 KD的單鏈多膚，其編碼基因位于12q22-q24.1，長約 85 kb，有6 個外顯子和5 個內(nèi)含子，分泌細(xì)胞廣泛存在于肝、腎、肺、心、腦和腸等組織中， 其合成主要受GH的調(diào)節(jié)，亦與年齡、營養(yǎng)和性激素水平等因素有關(guān)。各組織合成的IGF-1 大都 以自分泌或鄰分泌方式發(fā)揮其促生長作用。IGF-2 的作用尚未完全闡明。循環(huán)中的IGF主要由 肝臟分泌。血循環(huán)中90%的IGF-1 與IGFBP結(jié)合，僅1%左右是游離的。GH是調(diào)節(jié)血IGF-1和 IGFBP-3 濃度的最主要因素，IGF-1 和IGFBP-3 水平隨GH分泌狀態(tài)而改變，但其改變速度較 慢。因此，血中 IGF-1 和IGFBP-3 水平相對穩(wěn)定，而且無明顯脈沖式分泌和晝夜節(jié)律變化， 能較好地反映內(nèi)源性生長激素分泌狀態(tài)。血循環(huán)中的GH及IGF-1 可反饋調(diào)節(jié)垂體GH的分泌， 或間接作用于下丘腦抑制GHRH的分泌，并可刺激SRIH分泌。
GH的基本功能是促進生長，同時也是體內(nèi)多種物質(zhì)代謝的重要調(diào)節(jié)因子。其主要生物效 應(yīng)為：①促生長效應(yīng)：促進人體各種組織細(xì)胞增大和增殖，使骨骼、肌肉和各系統(tǒng)器官生長發(fā) 育，骨骼的增長即導(dǎo)致身體長高。②促代謝效應(yīng)：GH促生長作用的基礎(chǔ)是促進合成代謝，可 促進蛋白質(zhì)的合成和氨基酸的轉(zhuǎn)運和攝��；促進肝糖原分解，減少對葡萄糖的利用，降低細(xì)胞 對胰島素的敏感性，使血糖升高；促進脂肪組織分解和游離脂肪酸的氧化生酮過程；促進骨骺 軟骨細(xì)胞增殖并合成含有膠原和硫酸粘多糖的基質(zhì)。
【病因】
下丘腦-垂體功能障礙或靶細(xì)胞對GH無應(yīng)答反應(yīng)等均會造成生長落后，根據(jù)病因可分為以 下幾類：
1．原發(fā)性
（1）下丘腦-垂體功能障礙垂體的發(fā)育異常，如不發(fā)育、發(fā)育不良或空蝶鞍均可引起生長 激素合成和分泌障礙，其中有些伴有視中隔發(fā)育不全（septo-optic dysplasia），唇裂、腭裂等畸 形。由于下丘腦功能缺陷所造成的生長激素缺乏癥遠(yuǎn)較垂體功能不足導(dǎo)致者為多。其中因神經(jīng) 遞質(zhì)-神經(jīng)激素功能途徑的缺陷，導(dǎo)致GHRH分泌不足引起的身材矮小者稱為生長激素神經(jīng)分泌 功能障礙（GHND），這類患兒的GH分泌功能在藥物刺激試驗中可能表現(xiàn)正常。
（2）遺傳性生長激素缺乏（HGHD） GH1基因缺陷引起單純性生長激素缺乏癥（IGHD）， 而垂體Pit-1轉(zhuǎn)錄因子缺陷導(dǎo)致多種垂體激素缺乏癥（MPHD），臨床上表現(xiàn)為多種垂體激素缺乏。 IGHD按遺傳方式分為Ⅰ（AR）、Ⅱ（AD）、Ⅲ（X連鎖）3 型。此外，還有少數(shù)矮身材兒童是 由于GH分子結(jié)構(gòu)異常、GH受體缺陷（Laron綜合征）或IGF受體缺陷（非洲Pygmy人）所致， 臨床癥狀與生長激素缺乏癥相似，但呈現(xiàn)GH抵抗或IGF-1抵抗，血清GH水平不降低或反而增高， 是較罕見的遺傳性疾病。
2．繼發(fā)性 多為器質(zhì)性，常繼發(fā)于下丘腦、垂體或其他顱內(nèi)腫瘤、感染、細(xì)胞浸潤、放射 性損傷和頭顱創(chuàng)傷等，其中產(chǎn)傷是國內(nèi)生長激素缺乏癥最主要的病因。
3．暫時性 體質(zhì)性青春期生長延遲、社會心理性生長抑制、原發(fā)性甲狀腺功能減低等均可 造成暫時性GH分泌功能低下，在外界不良因素消除或原發(fā)疾病治療后即可恢復(fù)正常。
【臨床表現(xiàn)】 特發(fā)性生長激素缺乏癥多見于男孩，男：女為3：1。患兒出生時身長和體重均正常，1 歲
以后出現(xiàn)生長速度減慢，身高落后比體重低下更為顯著，身高低于同年齡、同性別正常健康兒 童生長曲線第3 百分位數(shù)以下（或低于平均數(shù)減兩個標(biāo)準(zhǔn)差），身高年增長速率<5 cm，智能發(fā)
育正常。患兒頭顱呈圓形，面容幼稚，臉圓胖，皮膚細(xì)膩，頭發(fā)纖細(xì)，下頜和頦部發(fā)育不良， 牙齒萌出延遲且排列不整齊�；純弘m生長落后，但身體各部比例勻稱，與其實際年齡相符。骨 骼發(fā)育落后，骨齡落后于實際年齡2 歲以上，但與其身高年齡相仿，骨骺融合較晚。多數(shù)青春 期發(fā)育延遲。
一部分生長激素缺乏患兒同時伴有一種或多種其他垂體激素缺乏，這類患兒除生長遲緩 外，尚有其他伴隨癥狀：伴有促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）缺乏者容易發(fā)生低血糖；伴促甲狀 腺激素（TSH）缺乏者可有食欲不振、活動較少等輕度甲狀腺功能不足的癥狀；伴有促性腺激 素缺乏者性腺發(fā)育不全，出現(xiàn)小陰莖，至青春期仍無性器官和第二性征發(fā)育等。
器質(zhì)性生長激素缺乏癥可發(fā)生于任何年齡，其中由圍生期異常情況導(dǎo)致者，常伴有尿崩癥。 顱內(nèi)腫瘤則多有頭痛、嘔吐、視野缺損等顱內(nèi)壓增高以及視神經(jīng)受壓迫的癥狀和體征。
【實驗室檢查】
1．生長激素刺激試驗 生長激素缺乏癥的診斷依靠GH水平的測定。生理狀態(tài)下，GH呈脈 沖式分泌，這種分泌與垂體、下丘腦、神經(jīng)遞質(zhì)以及大腦結(jié)構(gòu)和功能的完整性有關(guān)，有明顯個 體差異，并受睡眠、運動、攝食和應(yīng)激的影響，故單次測定血GH水平不能真正地反映機體的 GH分泌情況。因此，對疑診患兒必須進行GH刺激試驗，以判斷其垂體分泌GH的功能。常用測 定GH分泌功能試驗見表17-1 。
表17-1 生長激素分泌功能試驗
試生理性驗方 法采血時間
1．運動
2．睡眠 禁食4～8 小時后，劇烈活動15～20 分鐘 晚間入睡后用腦電圖監(jiān)護 開始活動后20～40 分鐘 Ⅲ～Ⅳ期睡眠時
藥物刺激
1．胰島素
2．精氨酸 0.075 U/kg，靜注 0.5/kg，用注射用水配成5%～10%溶液，
30 分鐘靜滴
完 0，15，30，60，90分鐘測血糖、GH 0，30，60，90，120分鐘測GH
3．可樂定
0.004 mg/kg，1 次口服 10 mg/kg，1 次口服 同上 同上 4．左旋多巴
經(jīng)典的GH刺激試驗包括生理性刺激試驗（睡眠、運動）和藥物刺激試驗。生理性刺激試 驗要求一定的條件和設(shè)備：深睡眠試驗必須在腦電圖的監(jiān)測下，于睡眠的第三期或第四期采血 測GH才能得到正確的結(jié)果；運動試驗則必須達(dá)到規(guī)定的強度，才能產(chǎn)生促進GH分泌的作用。 因此，生理性試驗在兒童中難以獲得可靠的資料。藥物刺激試驗是借助于胰島素、精氨酸、可 樂 定、高血糖素、左旋多巴等藥物促進GH分泌而進行的，作用機制隨藥物而不同，GH分泌峰 值的大小和呈現(xiàn)的時間也不同。為排除外源因素的影響，刺激試驗前應(yīng)禁食、臥床休息，于試 驗前30 分鐘放好留置針頭，在上午8～10 時進行試驗。
一般認(rèn)為GH的峰值在試驗過程中<10 μg/L即為分泌功能不正常。GH峰值<5 μg/L，為GH 完全缺乏；GH峰值5～10 μg/L，為GH部分缺乏。由于各種GH刺激試驗均存在一定局限性，必 須兩種以上藥物刺激試驗結(jié)果都不正常時，.才可確診為生長激素缺乏癥。一般多選擇胰島素加 可樂定或左旋多巴試驗。對于年齡較小的兒童，尤空腹時有低血糖癥狀者應(yīng)用胰島素時應(yīng)注意
監(jiān)護，因其可能引起低血糖驚厥等嚴(yán)重反應(yīng)。
此外，若需區(qū)別病變部位是在下丘腦還是在垂體，須進行GHRH刺激試驗。
2．血GH的24 小時分泌譜測定 正常人生長激素峰值與基值差別很大，24 小時的GH分泌 量可以比較準(zhǔn)確地反映體內(nèi)GH分泌情況。尤其是對GHND患兒，其GH分泌功能在藥物刺激試 驗可為正常，但其24 小時分泌量則不足，夜晚睡眠時的GH峰值亦低。但該方法繁瑣，抽血次 數(shù)多，不易為患兒接受。
3．胰島素樣生長因子（IGF-1）和IGFBP-3的測定 IGF-1主要以蛋白結(jié)合的形式（IGFBPs） 存在于血循環(huán)中，其中以IGFBP-3為主（95%以上）。IGFBP-3有運送和調(diào)節(jié)IGF-1的功能，其合 成也受GH-IGF軸的調(diào)控，因此IGF-1和IGFBP-3都是檢測GH-IGF軸功能的指標(biāo)。兩者分泌模式 與GH不同，呈非脈沖式分泌，較少日夜波動，血循環(huán)中的水平比較穩(wěn)定。血清IGF-1出生時的 水平非常低，隨后在兒童期緩慢升高，在青春發(fā)育期升高顯著，以后隨著年齡的增長而有所減 少。青春期女孩出現(xiàn)高峰的時間約早于男孩2 年。IGFBP-3 的水平變動與其相似，但變化較小。 目前IGF-1、IGFBP-3 一般可作為5 歲到青春發(fā)育期前兒童生長激素缺乏癥篩查檢測，但該指 標(biāo)有一定的局限性。正常人IGF-1 和IGFBP-3 水平受各種各樣的因素影響，如性別、年齡、營 養(yǎng)狀態(tài)、性發(fā)育程度和甲狀腺功能狀況等，故必須建立不同性別和年齡組兒童的正常參考值范 圍。
另外，IGF-1 測定還可監(jiān)測GH治療后的反應(yīng)，并具有一定的鑒別診斷意義。如矮小兒童 GH激發(fā)試驗中GH峰值正常，而IGF-1 低下，但在注射外源性GH后，IGF-1 升高，生長速率加 快，表明該兒童的生長激素分子有變異；如IGF-1 不升高，生長不加速，則表明生長激素分子 無變異，可能系生長激素受體缺陷。
4．其他輔助檢查
（1）X線檢查：常用左手腕、掌、指骨正位片評定骨齡。生長激素缺乏癥患兒骨齡落后于 實際年齡2 歲或2 歲以上。
（2） CT或MRI檢查：已確診為生長激素缺乏癥的患兒，根據(jù)需要選擇頭顱CT或MRI檢查， 以了解下丘腦-垂體有無器質(zhì)性病變，尤其對檢測腫瘤有重要意義。
5．其他內(nèi)分泌檢查 生長激素缺乏癥診斷一旦確立，應(yīng)檢查下丘腦-垂體軸的其他功能。根 據(jù)臨床表現(xiàn)可選擇測定TSH、T4或促甲狀腺素釋放激素（TRH）刺激試驗和促性腺激素釋放激 素（GnRH）刺激試驗以判斷下丘腦-垂體-甲狀腺軸和性腺軸的功能。
6．染色體檢查 對矮身材患兒具有體態(tài)發(fā)育異常者應(yīng)進行核型分析，尤其是女性矮小伴青 春期發(fā)育延遲者，應(yīng)常規(guī)行染色體分析，排除常見的染色體疾病如Turner綜合征等。
【診斷和鑒別診斷】
1．診斷 依據(jù)：①勻稱性身材矮小，身高落后于同年齡、同性別正常兒童生長曲線第3 百 分位數(shù)以下者（或低于平均數(shù)減兩個標(biāo)準(zhǔn)差）；②生長緩慢，生長速率<5 cm/年；③骨齡落后于 實際年齡2 年以上；④兩種藥物激發(fā)試驗結(jié)果均示GH峰值低下；⑤智能正常，與年齡相稱； ⑥排除其他影響生長的疾病。
2．鑒別診斷 引起生長落后的原因很多，需與生長激素缺乏癥鑒別的主要有：
（1）家族性矮身材：父母身高均矮，小兒身高常在第3 百分位數(shù)左右，但其年生長速率> 5 cm/年，骨齡和年齡相稱，智能和性發(fā)育正常。
（2）體質(zhì)性青春期延遲：多見于男孩。青春期開始發(fā)育的時間比正常兒童遲3～5 年，青 春期前生長緩慢，骨齡也相應(yīng)落后，但身高與骨齡一致，青春期發(fā)育后其最終身高正常。父母 一方往往有青春期發(fā)育延遲病史。
（3）特發(fā)性矮身材（idiopathic short stature，ISS）：病因不明，出生時身長和體重正常； 生長速率稍慢或正常，一般每年生長速率<5 cm；兩項GH激發(fā)試驗的GH峰值≥10 μg/L， IGF-1 的濃度正常；骨齡正�；蜓舆t。無明顯的慢性器質(zhì)性疾�。ǜ�、腎、心、肺、內(nèi)分泌代謝病和 骨骼發(fā)育障礙），無心理和嚴(yán)重的情感障礙。
（4）先天性卵巢發(fā)育不全綜合征（Turner綜合征）：女孩身材矮小時應(yīng)考慮此病。本病的 臨床特點為：身材矮小；第二性征不發(fā)育；具有特殊的軀體特征，如頸短、頸蹼、肘外翻、后 發(fā)際低、乳距寬、色素痣多等。典型的Turner綜合征與生長激素缺乏癥不難區(qū)別，但嵌合型或 等臂染色體所致者因癥狀不典型，應(yīng)進行染色體核型分析以鑒別。
（5）先天性甲狀腺功能減低癥：該癥除有生長發(fā)育落后、骨齡明顯落后外，還有基礎(chǔ)代 謝率低、智能低下，故不難與生長激素缺乏癥區(qū)別。但有些晚發(fā)性病例癥狀不明顯，需借助血 T4降低、TSH升高等指標(biāo)鑒別。
（6）骨骼發(fā)育障礙：各種骨、軟骨發(fā)育不全等，均有特殊的面容和體態(tài)，可選擇進行骨 骼X線片檢查以鑒別。
（7）其他內(nèi)分泌代謝病引起的生長落后：先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、性早熟、皮質(zhì)醇增 多癥、黏多糖病、糖原累積病等各有其特殊的臨床表現(xiàn)，易于鑒別。
【治療】
1．生長激素 基因重組人生長激素（rhGH）替代治療已被廣泛應(yīng)用，目前大都采用0. 1 U/kg， 每晚臨睡前皮下注射一次，每周6～7 次的方案。治療應(yīng)持續(xù)至骨髓閉合為止。治療時年齡越 小，效果越好，以第1 年效果最好，身高增長可達(dá)到10～12 cm/年以上，以后生長速度逐漸下 降。在用rhGH治療過程中可能出現(xiàn)甲狀腺素缺乏，故須監(jiān)測甲狀腺功能，若有缺乏，應(yīng)適當(dāng)加 用甲狀腺素同時治療。血清IGF-1和IGFBP-3水平檢測可作為rhGH療效和安全性評估的指標(biāo)。
應(yīng)用rhGH治療的副作用較少，主要有：①注射局部紅腫，與rhGH制劑純度不夠以及個體 反應(yīng)有關(guān)，停藥后可消失；②少數(shù)患者注射后數(shù)月會產(chǎn)生抗體，但對促生長療效無顯著影響； ③較少見的副作用有暫時性視乳頭水腫、顱內(nèi)高壓等；④此外研究發(fā)現(xiàn)有增加股骨頭骺部滑出 和壞死的發(fā)生率，但危險性相當(dāng)?shù)�。目前臨床資料未顯示rhGH治療可增加腫瘤發(fā)生或復(fù)發(fā)的危 險性，但對惡性腫瘤及嚴(yán)重糖尿病患者建議不用rhGH，
2．同時伴有性腺軸功能障礙的生長激素缺乏癥患兒骨齡達(dá)12 歲時可開始用性激素治療。 男性可注射長效庚酸睪酮25 mg，每月1 次，每3 個月增加25 mg，直至每月100 mg；女性可用 炔雌醇1～2 μg/日，或妊馬雌酮（premarin）自每日0.3 mg起酌情逐漸增加，同時需監(jiān)測骨齡。
第三節(jié) 中樞性尿崩癥
尿崩癥（diabetes insipidus，DI）是由于患兒完全或部分喪失尿液濃縮功能，以多飲、多尿、 尿比重低為特點的臨床綜合征。造成尿崩癥的原因很多，其中較多見的是由于抗利尿激素（anti- diuretic hormone，ADH，又名精氨酸加壓素，arginine vasopressin，AVP）分泌或釋放不足引起， 稱中樞性尿崩癥。
【病因】
AVP其編碼基因位于20p13。AVP 的 是由下丘腦視上核和室旁核神經(jīng)細(xì)胞合成的一種9 肽，
分泌受很多因素的影響，其中最重要的是細(xì)胞外液的滲透壓和血容量。位于下丘腦視上核和 渴覺中樞附近的滲透壓感受器同時控制著AVP的分泌和飲水行為，正常人血漿滲透壓為280～
290 mmol/L，波動范圍為士1.8%。AVP基因結(jié)構(gòu)異常、下丘腦及神經(jīng)垂體發(fā)育缺陷，或下丘腦 -神經(jīng)束-神經(jīng)垂體區(qū)域受到炎癥、腫瘤、外傷、手術(shù)、自身免疫損傷等均能產(chǎn)生中樞性尿崩癥。
可分為三類：
1．特發(fā)性因下丘腦視上核或室旁核神經(jīng)元發(fā)育不全或退行性病變所致。多數(shù)為散發(fā)，部 分患兒與自身免疫反應(yīng)有關(guān)。
2．器質(zhì)性（繼發(fā)性）任何侵犯下丘腦、垂體柄或神經(jīng)垂體的病變都可發(fā)生尿崩癥。
（1）腫瘤：約1/3以上患兒由顱內(nèi)腫瘤所致，常見有顱咽管瘤、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、松果體瘤 等。
（2）損傷：如顱腦外傷（特別是顱底骨折）、手術(shù)損傷（尤其下丘腦或垂體部位手術(shù)）、
產(chǎn)傷等。
（3）感染：少數(shù)患兒是由于顱內(nèi)感染、弓形蟲病和放線菌病等所致。
（4）其他：如Langerhans細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥或白血病細(xì)胞浸潤等。
3．家族性（遺傳性） 極少數(shù)是由于編碼AVP的基因或編碼運載蛋白Ⅱ的基因突變所造成， 為常染色體顯性或隱性遺傳。如同時伴有糖尿病、視神經(jīng)萎縮和耳聾者，即為DIDMOD綜合征， 是由于4p16的wfs 1 基因多個核苷酸變異所致，又稱Wolfram綜合征。
【臨床表現(xiàn)】
本病可發(fā)生于任何年齡，以煩渴、多飲、多尿為主要癥狀。飲水多（可> 3000 ml / m2）， 尿量可達(dá) 4～10 L，甚至更多，尿比重低且固定。夜尿增多，可出現(xiàn)遺尿。嬰幼兒煩渴時哭鬧 不安，不肯吃奶，飲水后安靜。由于喂水不足可發(fā)生便秘、低熱、脫水甚至休克，嚴(yán)重脫水可 致腦損傷及智能缺陷。兒童由于煩渴、多飲、多尿可影響學(xué)習(xí)和睡眠，出現(xiàn)少汗、皮膚干燥蒼 白、精神不振、食欲低下、體重不增、生長緩慢等癥狀。如充分飲水，一般情況正常，無明顯 體征。
【實驗室檢查】
1．尿液檢查 每日尿量可達(dá)4～10 L，色淡，尿比重小于1.005，尿滲透壓可<200 mmol/L， 尿蛋白、尿糖及有形成分均為陰性。
2．血生化檢查 血鈉、鉀、氯、鈣、鎂、磷等一般正常，肌酐、尿素氮正常，血滲透壓正 �；蚱摺o條件查血漿滲透壓者可用公式推算：滲透壓=2×（血鈉+血鉀）+血糖+血尿素氮， 計算單位均用 mmol/ L。
3．禁水試驗 旨在觀察患兒在細(xì)胞外液滲透壓增高時的濃縮尿液的能力�；純鹤栽囼炃耙� 天晚上 7～8 時開始禁食，直至試驗結(jié)束。試驗當(dāng)日晨8 時開始禁飲，先排空膀胱，測定體重、 采血測血鈉及滲透壓；然后每小時排尿一次，測尿量、尿滲透壓（或尿比重）和體重，直至相 鄰兩次尿滲透壓之差連續(xù)兩次< 30 mmol/L，或體重下降達(dá) 5%，或尿滲透壓≥ 800 mmol/L， 即再次采血測滲透壓、血鈉。結(jié)果：正常兒童禁飲后不出現(xiàn)脫水癥狀，每小時尿量逐漸減少， 尿比重逐漸上升，尿滲透壓可> 800 mmo1/L，而血鈉、血滲透壓均正常。尿崩癥患者持續(xù)排出 低滲尿，血清鈉和血滲透壓分別上升超過 145 mmol/L和 295 mmol/L，體重下降 3%～5% 。 試驗過程中必須嚴(yán)密觀察，如患兒煩渴加重并出現(xiàn)嚴(yán)重脫水癥狀需終止試驗并給予飲水。
4．加壓素試驗 禁水試驗結(jié)束后，皮下注射垂體后葉素 5 U（或精氨酸加壓素 0.1 U/kg）， 然后兩小時內(nèi)多次留尿，測定滲透壓。如尿滲透壓上升峰值超過給藥前的50%，則為完全性中 樞性
尿崩癥；在9%～50%者為部分性尿崩癥；腎性尿崩癥小于9%。
5．血漿 AVP 測定 血漿 AVP 水平對于中樞性尿崩癥的診斷意義不大，但血漿 AVP 結(jié) 合禁水試驗有助于部分性中樞性尿崩癥和腎性尿崩癥的鑒別診斷。中樞性尿崩癥血漿 AVP 濃 度低于正常；腎性尿崩癥血漿 AVP 基礎(chǔ)狀態(tài)可測出，禁飲后明顯升高而尿液不能濃縮。精神 性多飲 AVP 分泌能力正常，但病程久、病情嚴(yán)重者，由于長期低滲狀態(tài)，AVP 的分泌可受到
抑制。
6．影像學(xué)檢查 選擇性進行頭顱X線平片、CT 或 MRI 檢查，以排除顱內(nèi)腫瘤，明確病因， 指導(dǎo)治療。
【診斷和鑒別診斷】 中樞性尿崩癥需與其他原因引起的
多飲、多尿相鑒別：
1．高滲性利尿 如糖尿病、腎小管酸中毒等，根據(jù)血糖、尿比重、尿滲透壓及其他臨床表 現(xiàn)即可鑒別。
2．高鈣血癥 見于維生素D中毒、甲狀旁腺功能亢進癥等。
3．低鉀血癥 見于原發(fā)性醛固酮增多癥、慢性腹瀉、Bartter綜合征等。
4．繼發(fā)性腎性多尿 慢性腎炎、慢性腎盂腎炎等導(dǎo)致慢性腎功能減退時。
5．原發(fā)性腎性尿崩癥 為X連鎖或常染色體顯性遺傳疾病，是由于腎小管上皮細(xì)胞對AVP 無反應(yīng)所致。發(fā)病年齡和癥狀輕重差異較大，重者生后不久即出現(xiàn)癥狀，可有多尿、脫水、體 重不增、生長障礙、發(fā)熱、末梢循環(huán)衰竭甚至中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。輕者發(fā)病較晚，當(dāng)患兒禁飲 時，可出現(xiàn)高熱、末梢循環(huán)衰竭、體重迅速下降等癥狀。禁水、加壓素試驗均不能提高尿滲透 壓。
6．精神性多飲 又稱精神性煩渴。常有精神因素存在，由于某些原因引起多飲后導(dǎo)致多尿， 多為漸進性起病，多飲多尿癥狀逐漸加重，但夜間飲水較少，且有時癥狀出現(xiàn)緩解�；純貉c、 血滲透壓均處于正常低限。由于患兒分泌 AVP 能力正常，故禁水試驗較加壓素試驗更能使其 尿滲透壓增高。
【治療】
1．病因治療 對有原發(fā)病灶的患兒必須針對病因治療。腫瘤可手術(shù)切除。特發(fā)性中樞性尿 崩癥，應(yīng)檢查有無垂體及其他激素缺乏情況。渴感正常的患兒應(yīng)充分飲水，但若有脫水、高鈉 血癥時應(yīng)緩慢給水，以免造成腦水腫。
2．藥物治療
（1）鞣酸加壓素：即長效尿崩停，為混懸液，用前需稍加溫并搖勻，再進行深部肌內(nèi)注 射，開始注射劑量為0.1～0.2 ml，作用可維持3～7 天，須待多飲多尿癥狀出現(xiàn)時再給用藥，并 根據(jù)療效調(diào)整劑量。用藥期間應(yīng)注意控制患兒的飲水量，以免發(fā)生水中毒。
（2）1-脫氨-8-D-精氨酸加壓素（DDAVP）：為合成的 AVP 類似物。噴鼻劑：含量100 μg /ml，用量0.05～0.15 ml/d，每日1～2次鼻腔滴入，用前需清潔鼻腔，癥狀復(fù)現(xiàn)時再給下次用藥。 口服片劑：醋酸去氨加壓素（彌凝，minirin），50～100 μg/次，每日1～2次。DDAVIP 的副作 用很小，偶有引起頭痛或腹部不適者。
（3）其他藥物：①噻嗪類利尿劑：一般用氫氯噻嗪（雙氫克尿噻），每日3～4 mg/kg，分 3
次服用；②氯磺丙脲：增強腎臟髓質(zhì)腺苷環(huán)化酶對 AVP 的反應(yīng)，每日150 mg/m2，一次口服； ③氯貝丁酯：增加 AVP 的分泌或加強 AVP 的作用。每日15～25 mg/kg，分次口服。副作用 為胃腸道反應(yīng)、肝功能損害等；④卡馬西平：具有使 AVP 釋放的作用，每日10～15 mg/kg。
上述藥物臨床已較少應(yīng)用。
第四節(jié) 性 早 熟
性早熟（sexual precocity，或稱 precocious puberty）是指女孩在 8 歲、男孩在 9 歲以前 呈現(xiàn)第二性征。近年研究顯示兒童青春發(fā)育時間有提前趨勢，但我國民前仍沿用以往的標(biāo)準(zhǔn)。
【下丘腦-垂體-性腺軸功能】
人體生殖系統(tǒng)的發(fā)育和功能維持受下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）的控制。下丘腦以脈沖形 式分泌促性腺激素釋放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）刺激腺垂體分泌促性腺 激素（gonadotropin hormone，Gn）即黃體生成素，（luteinizing hormone，LH）和卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH），促進卵巢和睪丸發(fā)育，并分泌雌二醇和睪酮。下丘腦的這種GnRH 脈沖分泌在新生兒期開始即已存在，但由于受到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的控制以及對性激素的負(fù)反饋甚 為敏感，GnRH的分泌量甚少。在整個兒童期，血清LH及FSH均較低下，F(xiàn)SH的水平稍高于LH， 女孩尤為明顯。待至10 歲左右進入青春期后，下丘腦對性激素負(fù)反饋作用的敏感度下降，GnRH 的分泌脈沖數(shù)和分泌峰值在睡眠時逐漸增加，LH和 FSH的分泌脈沖峰也隨之在晚間增高，特 別是LH分泌量的上升高于FSH，這種現(xiàn)象逐漸擴展為全日持續(xù)性，使性腺和性器官得以進一步 發(fā)育，青春期于是開始。
【正常青春發(fā)育】 青春期是指從第二性征開始發(fā)育到完全成熟這一時段。青春期開始的年
齡取決于下丘腦-
垂體-性腺軸的功能啟動的遲早，通常女孩在10～12 歲時開始，男孩則在12～14 歲時開始，較 女孩遲2 年。青春期性發(fā)育遵循一定的規(guī)律，女孩青春期發(fā)育順序為：乳房發(fā)育，陰毛、外生 殖器的改變，月經(jīng)來潮，腋毛。整個過程約需1.5～6 年，平均4 年。在乳房開始發(fā)育一年后， 身高會急驟增長。男孩性發(fā)育則首先表現(xiàn)為睪丸容積增大（睪丸容積超過3 ml時即標(biāo)志著青春 期開始，達(dá)到6 ml以上時即可有遺精現(xiàn)象），繼之陰莖增長增粗，出現(xiàn)陰毛、腋毛生長及聲音低 沉、胡須等成年男性體態(tài)特征，整個過程需5 年以上。在第二性征出現(xiàn)時，小兒身高和體重增 長加速。性發(fā)育過程的分期見表17-2。
表7-2 性發(fā)育過程的分期（Tanner）
分期1
2 乳 房（B）幼兒型睪丸、陰莖（G）幼兒型，辜丸直徑<2.5 cm （1～3 ml）* 無陰 毛（P）其 他 出現(xiàn)硬結(jié)，乳頭及乳 雙睪和陰囊增大；睪丸直徑> 少許稀疏直毛，色淺；女 生長增速
暈稍增大 2.5 cm（4～8ml）；陰囊皮膚變紅、 孩限陰唇處；男孩限陰莖
3 薄、起皺紋；陰莖稍增大 根部 乳房和乳暈更增大， 陰囊、雙 睪增 大，睪丸 長徑 約 毛色變深、變粗，見于恥 生長速率漸達(dá)高峰；女孩出
側(cè)面呈半圓狀 3.5cm（10～15ml）；陰莖開始增 骨聯(lián)合上 現(xiàn)腋毛；男孩漸見胡須、座
4 長 瘡、聲音變調(diào) 乳暈、乳頭增大，側(cè) 陰囊皮膚色澤變深；陰莖增長、增 如同成人，但分布面積較 生長速率開始下降；女孩見
面觀突起于乳房半圓 粗，龜頭發(fā)育；睪丸長徑約 4 cm 小 初潮
上 （15～20 ml）
5
成人型 成人型，睪丸長徑>4 cm（>20 ml） 成人型 *括號內(nèi)數(shù)字系用Prader睪丸計測定的睪丸容積
【病因和分類】
性早熟按下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）功能是否提前發(fā)動分為中樞性（central precocious puberty，CPP或GnRH依賴性、真性、完全性）和外周性（peripheral precocious puberty, PPP或 非GnRH依賴性、假性）兩類。
不完全性性早熟（或部分性、變異型青春發(fā)育）為中樞性性早熟的變異，包括單純性乳房 早發(fā)育（premature thelarche）、單純性陰毛早現(xiàn)（premature pubarche）和單純性早初潮（premature menarche）等。
1．中樞性性早熟(centralprecociouspuberty，CPP) 亦稱真性性早熟，由于下丘腦-垂體-性腺 軸功能過早啟動，GnRH脈沖分泌，患兒除有第二性征的發(fā)育外，還有卵巢或睪丸的發(fā)育。性 發(fā)育的過程和正常青春期發(fā)育的順序一致，只是年齡提前。
（1）特發(fā)性性早熟(idiopathic precocious puberty) ：又稱體質(zhì)性性早熟，是由于下丘腦對 性激素的負(fù)反饋的敏感性下降，使促性腺素釋放激素過早分泌所致。女性多見，約占女孩CPP 的80％以上。
（2）繼發(fā)性性早熟：多見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常，包括：①腫瘤或占位性病變：下丘腦錯 構(gòu)瘤、囊腫、肉芽腫；②中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；③獲得性損傷：外傷、術(shù)后、放療或化療；④先 天發(fā)育異常：腦積水，視中隔發(fā)育不全等。
（3）其他疾�。荷贁�(shù)未經(jīng)治療的原發(fā)性甲狀腺功能減低癥患者可伴發(fā)中樞性性早熟。 2．外周性性早熟(peripheral precocious puberty) 亦稱假性性早熟。是非受控于下丘腦-垂體 -性腺功能所引起的性早熟，有第二性征發(fā)育和性激素水平升高，但下丘腦-垂體-性腺軸不成熟， 無性腺的發(fā)育。
（1）性腺腫瘤：卵巢顆粒-泡膜細(xì)胞瘤、黃體瘤、睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤、畸胎瘤等。 （2）腎上腺疾�。耗I上腺腫瘤、先天性腎上腺皮質(zhì)增生等。 （3）外源性：如含雌激素的藥物、食物、化妝品等。 （4）其他疾�。喝鏜cCune-Albright 綜合征。
3．部分性性早熟 單純性乳房早發(fā)育、單純性陰毛早發(fā)育、單純性早初潮。 【臨床表現(xiàn)】
性早熟以女孩多見，女孩發(fā)生特發(fā)性性早熟約為男孩的9 倍；而男孩性早熟以中樞神經(jīng)系 統(tǒng)異常（如腫瘤）的發(fā)生率較高。
中樞性性早熟的臨床特征是提前出現(xiàn)的性征發(fā)育與正常青春期發(fā)育程序相似，但臨床表現(xiàn) 差異較大。在青春期前的各個年齡組都可以發(fā)病，癥狀發(fā)展快慢不一，有些可在性發(fā)育一定程 度后停頓一段時期再發(fā)育，亦有的癥狀消退后再發(fā)育。在性發(fā)育的過程中，男孩和女孩皆有身 高和體重過快的增長和骨骼成熟加速。早期患兒身高較同齡兒童高，但由于骨骼的過快增長可 使骨骺融合較早，成年后的身材反而較矮小。在青春期成熟后，患兒除身高矮于一般群體外， 其余均正常。
外周性性早熟的性發(fā)育過程與上述規(guī)律迥異。男孩性早熟應(yīng)注意睪丸的大小。睪丸容積增 大提示中樞性性早熟；如果睪丸未見增大，但男性化進行性發(fā)展，則提示外周性性早熟，其雄 性激素可能來自腎上腺。
顱內(nèi)腫瘤所致的性早熟患兒在病程早期常僅有性早熟表現(xiàn)，后期始見顱壓增高、視野缺損 等定位征象，需加以警惕。
【實驗室檢查】
1．GnRH刺激試驗 特發(fā)性性早熟患兒血漿FSH、LH基礎(chǔ)值可能正常，需借助于GnRH刺 激試驗，亦稱黃體生成素釋放激素（LHRH）刺激試驗。一般采用靜脈注射GnRH，按2.5 μg/kg （最大劑量=100 μg），于注射前（基礎(chǔ)值）和注射后30、60、90 及120 分鐘分別采血測定血清 LH和FSH。當(dāng)LH峰值>12 U/L（女），或>25 U/L（男）；或LH/FSH峰值>0.6～1.0，可以認(rèn)為其 性腺軸功能已經(jīng)啟動。
2．骨齡測定 根據(jù)手和腕部X線片評定骨齡，判斷骨骼發(fā)育是否超前。性早熟患兒一般骨 齡超過實際年齡。
3．B超檢查 選擇盆腔B超檢查女孩卵巢、子宮的發(fā)育情況；男孩注意睪丸、腎上腺皮質(zhì)等 部位。若盆腔B超顯示卵巢內(nèi)可見4個以上直徑≥4 mm的卵泡，則為性早熟；若發(fā)現(xiàn)單個直徑> 9 mm的卵泡，則多為囊腫；若卵巢不大而子宮長度>3.5 cm并見內(nèi)膜增厚則多為外源性雌激素 作用。
4．CT或MRI檢查 對懷疑顱內(nèi)腫瘤或腎上腺疾病所致者，應(yīng)進行頭顱或腹部CT或MRI檢查。 5．其他檢查 根據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)可進一步選擇其他檢查，如懷疑甲狀腺功能低下可測定 T3、T4、TSH；性腺腫瘤睪酮和雌二醇濃度增高；先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥患兒的血17-羥孕酮 （17-OHP）、ACTH和脫氫異雄酮（DHEA）明顯增高。
【診斷和鑒別診斷】
性早熟的診斷包括3 個步驟，首先要確定是否為性早熟；其次是判斷性早熟屬于中樞性或 外周性；第三是尋找病因。特發(fā)性性早熟的診斷過程主要是排除其他原因所致的性早熟，特別 是與中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎上腺、性腺、肝臟的腫瘤鑒別。女孩特發(fā)性性早熟，要注意與以下疾病 鑒別：
1．單純?nèi)榉吭绨l(fā)育 是女孩不完全性性早熟的表現(xiàn)。起病年齡小，常<2 歲，乳腺僅輕度 發(fā)育，且常呈現(xiàn)周期性變化。這類患兒不伴有生長加速和骨骼發(fā)育提前，不伴有陰道流血。血 清雌二醇和FSH基礎(chǔ)值常輕度增高，GnRH刺激試驗中FSH峰值明顯增高。由于部分患者可逐步 演變?yōu)檎嫘孕栽缡�，故此類患兒�?yīng)注意追蹤檢查。
2．外周性性早熟 多見于誤服含雌激素的藥物、食物或接觸含雌激素的化妝品，女孩常有 不規(guī)則陰道出血，且與乳房發(fā)育不相稱，乳頭、乳暈著色加深。女孩單純出現(xiàn)陰道出血時，應(yīng) 注意排除陰道感染、異物或腫瘤等。對男孩出現(xiàn)性發(fā)育征象而睪丸容積仍與其年齡相稱者，應(yīng) 考慮先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、腎上腺腫瘤。單側(cè)睪丸增大者需除外性腺腫瘤。
3．McCune-Albright 綜合征 多為女性，是由于Gs基因缺陷所致�；純撼栽缡煺飨笸�， 尚伴有皮膚咖啡色素斑和骨纖維發(fā)育不良，偶見卵巢囊腫。少數(shù)患兒可能伴有甲狀腺功能亢進 或Cushing綜合征。其性發(fā)育過程與特發(fā)性性早熟不同，常先有陰道流血，而后方有乳房發(fā)育等 其他性征出現(xiàn)。
4．原發(fā)性甲狀腺功能減低伴性早熟 僅見于少數(shù)未經(jīng)治療的原發(fā)性甲狀腺功能減低。多見 于女孩，其發(fā)病機制可能和下丘腦-垂體-性腺軸調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)。甲低時，下丘腦分泌TRH增加， 由于分泌TSH的細(xì)胞與分泌催乳素（PRL）、LH、FSH的細(xì)胞具有同源性，TRH不僅促進垂體 分泌TSH增多，同時也促進PRL和LH、FSH分泌。臨床除甲低癥狀外，可同時出現(xiàn)性早熟的表 現(xiàn)，如女孩出現(xiàn)乳房增大、泌乳和陰道流血等，由于TRH不影響腎上腺皮質(zhì)功能，故患兒不出 現(xiàn)或極少出現(xiàn)陰毛或腋毛發(fā)育。給予甲狀腺素替代治療使甲低癥狀緩解或控制后，性早熟癥狀 也隨即消失。
【治療】 本病治療依病因而定。中樞性性早熟的治療目的：①抑制或減慢性發(fā)育，特別是阻止女孩
月經(jīng)來潮；②抑制骨骼成熟，改善成人期最終身高；③預(yù)防與性發(fā)育有關(guān)的精神社會問題。
1．病因治療 腫瘤引起者應(yīng)手術(shù)摘除或進行化療、放療；甲狀腺功能低下所致者予甲狀腺 制劑糾正甲狀腺功能；先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥患者可采用腎上腺皮質(zhì)激素治療。
2．藥物治療 促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa） 天然的GnRH為10 肽，目前常用的 幾種GnRHa都是將分子中第 6 個氨基酸，即甘氨酸換成 D-色氨酸、D-絲氨酸、D-組氨酸或 D-
亮氨酸而成的長效合成激素。其作用是通過下降調(diào)節(jié)，抑制垂體-性腺軸，使LH、FSH和性腺 激素分泌減少，從而控制性發(fā)育，延遲骨骼成熟，最終改善成人期身高。 目前應(yīng)用的緩釋劑主
要有曲普瑞林（triptorelin）和亮丙瑞林（leuprorelin），前者為天然GnRH
10 肽的第6 位氨基酸 L-甘氨酸被 D-色氨酸替代，后者則被 D-亮氨酸替代。 國內(nèi)推薦劑量：每次 80～100 μg/kg，或通常應(yīng)用每次 3.75 mg，每4 周肌內(nèi)注射1 次。目 前建議GnRHa應(yīng)用至患者骨齡達(dá)11～12 歲。近年對開始 GnRHa 治療較晚或其預(yù)測成年期身 高顯著低于其遺傳靶身高者，或在應(yīng)用 GnRHa 后生長速率明顯減慢者，可同時應(yīng)用重組人生 長激素以改善終身高。
GnRHa 治療特發(fā)性性早熟常見的副作用主要為注射部位局部反應(yīng)如紅斑、硬化、水疤、 無菌性水腫以及首次應(yīng)用可能出現(xiàn)陰道分泌物增多或陰道出血等。
第五節(jié) 先天性甲狀腺功能減低癥
甲狀腺功能減低癥（hypothyroidism）簡稱甲低，是由于各種不同的疾病累及下丘腦-垂體- 甲狀腺軸功能，以致甲狀腺素缺乏；或是由于甲狀腺素受體缺陷所造成的臨床綜合征。按病變 涉及的位置可分為：①原發(fā)性甲低，是由于甲狀腺本身疾病所致；②繼發(fā)性甲低，其病變位于 垂體或下丘腦，又稱為中樞性甲低，多數(shù)與其他下丘腦-垂體軸功能缺陷同時存在。
兒科患者絕大多數(shù)為原發(fā)性甲低，根據(jù)其發(fā)病機制的不同和起病年齡又可分為先天性和獲 得性兩類，獲得性甲低在兒科主要由慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，即橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis）所引起。本節(jié)主要介紹先天性甲低。
先天性甲狀腺功能減低癥（congenital hypothyroidism），是由于甲狀腺激素合成不足所造成 的一種疾病。根據(jù)病因的不同可分為兩類：①散發(fā)性：系先天性甲狀腺發(fā)育不良、異位或甲狀 腺激素合成途徑中酶缺陷所造成，發(fā)生率約為1/7000；②地方性：多見于甲狀腺腫流行的山區(qū)， 是由于該地區(qū)水、土和食物中碘缺乏所致，隨著我國碘化食鹽的廣泛應(yīng)用，其發(fā)病率明顯下降。
【甲狀腺激素生理和病理生理】
1．甲狀腺激素的合成 甲狀腺的主要功能是合成甲狀腺素（thyroxine，T4）和三碘甲腺原 氨酸（triiodothyronine，T3）。血循環(huán)中的無機碘被攝取到甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)過甲狀腺 過氧化物酶的作用氧化為活性碘，再與酪氨酸結(jié)合成單碘酪氨酸（MIT）和雙碘酪氨酸（DIT）， 兩者再分別偶聯(lián)縮和成T3和T4。這些合成步驟均在甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞合成的甲狀腺球蛋白 （TG）分子上進行。
2．甲狀腺素的釋放 甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞通過攝粒作用將TG形成的膠質(zhì)小滴攝入胞內(nèi)，由 溶酶體吞噬后將TG水解，釋放出T3和T4。
3．甲狀腺素合成和釋放的調(diào)節(jié) 甲狀腺素的合成和釋放受下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放 激素（TRH）和垂體分泌的促甲狀腺激素（TSH）的控制，下丘腦產(chǎn)生TRH，刺激腺垂體，產(chǎn) 生TSH，TSH再刺激甲狀腺分泌T3、T4。而血清T4則可通過負(fù)反饋作用降低垂體對TRH的反應(yīng) 性、減少TSH的分泌。T3、T4釋放入血循環(huán)后，約70％與甲狀腺素結(jié)合蛋白（TBG）相結(jié)合， 少量與前白蛋白和白蛋白結(jié)合，僅0.03％的T4和0.3％的T3為游離狀態(tài)。正常情況下，T4的分泌 率較
成，T3高8～10 倍；T3的代謝活性為T4的3～4倍；機體所需的T3約80％在周圍組織由T4轉(zhuǎn)化而
TSH亦促進這一過程。
4．甲狀腺素的主要作用
（1）產(chǎn)熱：甲狀腺素能加速體內(nèi)細(xì)胞氧化反應(yīng)的速度，從而釋放熱量。
（2）促進生長發(fā)育及組織分化：甲狀腺素促進細(xì)胞組織的生長發(fā)育和成熟；促進鈣磷在
骨質(zhì)中的合成代謝和骨、軟骨的生長。
（3）對代謝的影響：促進蛋白質(zhì)合成，增加酶的活力；促進糖的吸收、糖原分解和組織 對糖的利用；促進脂肪分解和利用。
（4）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響：甲狀腺素對神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及功能調(diào)節(jié)十分重要。特別在胎 兒期和嬰兒期，甲狀腺素不足會嚴(yán)重影響腦的發(fā)育、分化和成熟，且不可逆轉(zhuǎn)。
（5）對維生素代謝的作用：甲狀腺素參與各種代謝，使維生素B1、B2、B3、C的需要量增 加。同時，促進胡蘿卜素轉(zhuǎn)變成維生素A及維生素A 生成視黃醇。
（6）對消化系統(tǒng)影響：甲狀腺素分泌過多時，食欲亢進，腸蠕動增加，大便次數(shù)多，但 性質(zhì)正常。分泌不足時，常有食欲不振，腹脹、便秘等。
（7）對肌肉的影響：甲狀腺素過多時，常可出現(xiàn)肌肉神經(jīng)應(yīng)激性增高，出現(xiàn)震顫。 （8）對血液循環(huán)系統(tǒng)影響：甲狀腺素能增強β-腎上腺素能受體對兒茶酚胺的敏感性，故甲 亢患者出現(xiàn)心跳加速、心排出量增加等。
【病因】
1．散發(fā)性先天性甲低（sporadic congenital hypothyroidism）
（1）甲狀腺不發(fā)育、發(fā)育不全或異位：是造成先天性甲低最主要的原因，約占90％。多 見于女孩，女：男為2：1。其中1/3 病例為甲狀腺完全缺如，其余為發(fā)育不全或在下移過程中 停留在異常部位形成異位甲狀腺，部分或完全喪失其功能。造成甲狀腺發(fā)育異常的原因尚未闡 明，可能與遺傳素質(zhì)與免疫介導(dǎo)機制有關(guān)。
（2）甲狀腺激素（thyroid hormone）合成障礙：是導(dǎo)致先天性甲狀腺功能低下的第2 位常 見原因。多見于甲狀腺激素合成和分泌過程中酶（過氧化物酶、耦聯(lián)酶、脫碘酶及甲狀腺球蛋 白合成酶等）的缺陷，造成甲狀腺素不足。多為常染色體隱性遺傳病。
（3）TSH、TRH缺乏：亦稱下丘腦-垂體性甲低或中樞性甲低。是因垂體分泌TSH障礙而 引起的，常見于特發(fā)性垂體功能低下或下丘腦、垂體發(fā)育缺陷，其中因下丘腦TRH不足所致者 較多見。TSH單一缺乏者甚為少見，常與GH、催乳素（PRL）、黃體生成素（LH）等其他垂體 激素缺乏并存，是由于位于3p11 的Pit-1 基因突變所引起，臨床上稱為多垂體激素缺乏綜合征 （MPHD）。
（4）甲狀腺或靶器官反應(yīng)低下：前者是由于甲狀腺細(xì)胞質(zhì)膜上的 GSα 蛋白缺陷，使cAMP 生成障礙，而對TSH無反應(yīng)；后者是末梢組織 β-甲狀腺受體缺陷，從而對T3、T4不反應(yīng)。均為 罕見病。
（5）母親因素：母親服用抗甲狀腺藥物或母親患自身免疫性疾病，存在抗TSH受體抗體， 均可通過胎盤而影響胎兒，造成甲低，亦稱暫時性甲低，通常在3 個月后好轉(zhuǎn)。
2．地方性先天性甲低（endemic congenital hypothyroidism） 多因孕婦飲食缺碘，致使胎兒 在胚胎期即因碘缺乏而導(dǎo)致甲狀腺功能低下。
【臨床表現(xiàn)】 甲狀腺功能減低癥的癥狀出現(xiàn)的早晚及輕重程度與殘留甲狀腺組織的多少及甲狀腺功能
低下的程度有關(guān)。先天性無甲狀腺或酶缺陷患兒在嬰兒早期即可出現(xiàn)癥狀，甲狀腺發(fā)育不良者 常
～6 個月時出現(xiàn)癥狀，亦偶有數(shù)年之后才出現(xiàn)癥狀�；純旱闹饕R床特征包括智能 落在生后3
后、生長發(fā)育遲緩和生理功能低下。
1．新生兒期 患兒常為過期產(chǎn)，出生體重常大于第90 百分位，身長和頭圍可正常，前、 后囟大；胎便排出延遲，生后常有腹脹，便秘，臍疝，易被誤診為先天性巨結(jié)腸；生理性黃疸 期延長；患兒常處于睡眠狀態(tài)，對外界反應(yīng)低下，肌張力低，吮奶差，呼吸慢，哭聲低且少，
體溫低，（常<35℃），四肢冷，末梢循環(huán)差，皮膚出現(xiàn)斑紋或有硬腫現(xiàn)象等。以上癥狀和體征 均無特異性，極易誤診為其他疾病。
2．典型癥狀 多數(shù)先天性甲狀腺功能減低癥患兒常在出生半年后出現(xiàn)典型癥狀：
（1）特殊面容和體態(tài)：頭大，頸短，皮膚粗糙、面色蒼黃，毛發(fā)稀疏、無光澤，面部黏 液水腫，眼瞼浮腫，眼距寬，鼻梁低平，唇厚，舌大而寬厚、常伸出口外�；純荷聿陌。| 干長而四肢短小，上部量/下部量>1.5，腹部膨隆，常有臍疝。
（2）神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：智能發(fā)育低下，表情呆板、淡漠，神經(jīng)反射遲鈍；運動發(fā)育障礙， 如翻身、坐、立、走的時間都延遲。
（3）生理功能低下：精神差，安靜少動，對周圍事物反應(yīng)少，嗜睡，食欲不振，聲音低 啞，體溫低而怕冷，脈搏、呼吸緩慢，心音低鈍，肌張力低，腸蠕動慢，腹脹，便秘。可伴心 包積液，心電圖呈低電壓、P-R間期延長、T波平坦等改變。
3．地方性甲狀腺功能減低癥 因在胎兒期碘缺乏而不能合成足量甲狀腺激素，影響中樞神 經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。臨床表現(xiàn)為兩種不同的類型，但可相互交叉重疊：
（1“）神經(jīng)性”綜合征：主要表現(xiàn)為：共濟失調(diào)、痙攣性癱瘓、聾啞、智能低下，但身材 正常，甲狀腺功能正常或輕度減低。
（2“）黏液水腫性”綜合征：臨床上有顯著的生長發(fā)育和性發(fā)育落后、智力低下、黏液性 水腫等。血清T4降低、TSH增高。約25％患兒有甲狀腺腫大。
4．TSH和TRH分泌不足 患兒常保留部分甲狀腺激素分泌功能，因此臨床癥狀較輕，但常 有其他垂體激素缺乏的癥狀如低血糖（ACTH缺乏）、小陰莖（Gn缺乏）、尿崩癥（AVP缺乏） 等。
【實驗室檢查】 由于先天性甲低發(fā)病率高，在生命早期對神經(jīng)系統(tǒng)功能損害嚴(yán)重，且其治療容易、療效佳，
因此早期診斷、早期治療至為重要。
1．新生兒篩查 我國1995 年6 月頒布的“母嬰保健法”已將本病列入篩查的疾病之一。 目前多采用出生后2～3 天的新生兒干血滴紙片檢測TSH濃度作為初篩，結(jié)果大于15～20 mU/L （須根據(jù)所篩查實驗室陽性切割值決定）時，再檢測血清T4、TSH以確診。該法采集標(biāo)本簡便， 假陽性和假陰性率較低，故為患兒早期確診、避免神經(jīng)精神發(fā)育嚴(yán)重缺陷、減輕家庭和社會負(fù) 擔(dān)的重要防治措施。
2．血清T4、T3、TSH 測定 任何新生兒篩查結(jié)果可疑或臨床可疑的小兒都應(yīng)檢測血清T4、 TSH 濃度，如T4降低、TSH明顯升高即可確診。血清T3濃度可降低或正常。
3．TRH 刺激試驗 若血清T4、TSH均低，則疑TRH、TSH分泌不足，應(yīng)進一步做TRH刺激 試驗：靜注TRH 7 μg/kg，正常者在注射20～30 分鐘內(nèi)出現(xiàn)TSH峰值，90 分鐘后回至基礎(chǔ)值。 若未出現(xiàn)高峰，應(yīng)考慮垂體病變；若TSH峰值甚高或出現(xiàn)時間延長，則提示下丘腦病變。隨著 超敏感的第三代增強化學(xué)發(fā)光法TSH檢測技術(shù)的應(yīng)用，一般不需再進行TRH刺激試驗。
4．X線檢查患兒骨齡常明顯落后于實際年齡。
5．核素檢查 采用靜脈注射99mTc后以單光子發(fā)射計算機體層攝影術(shù)（SPECT）檢測患兒甲 狀腺發(fā)育情況及甲狀腺的大小、形狀和位置。
【診斷和鑒別診斷】 根據(jù)典型的臨床癥狀和甲狀腺功能測定，診斷不甚困難。但在新生兒期不易確診，應(yīng)對新
生兒進行群體篩查。年長兒應(yīng)與下列疾病鑒別：
1．先天性巨結(jié)腸 患兒出生后即開始便秘、腹脹，并常有臍疝，但其面容、精神反應(yīng)及哭
聲等均正常，鋇灌腸可見結(jié)腸痙攣段與擴張段。
2．21-三體綜合征 患兒智能及動作發(fā)育落后，但有特殊面容：眼距寬、外眼眥上斜、鼻梁 低、舌伸出口外，皮膚及毛發(fā)正常，無黏液性水腫，常伴有其他先天畸形。染色體核型分析可 鑒別。 3．佝僂病 患兒有動作發(fā)育遲緩、生長落后等表現(xiàn)。但智能正常，皮膚正常，有佝僂病的 體征，血生化和X線片可鑒別。
4．骨骼發(fā)育障礙的疾病 如骨軟骨發(fā)育不良、黏多糖病等都有生長遲緩癥狀，骨骼X線片 和尿中代謝物檢查可資鑒別。
【治療】 本病應(yīng)早期確診，盡早治療，以減小對腦發(fā)育的損害。一旦診斷確立，應(yīng)終身服用甲狀腺
制劑，不能中斷，否則前功盡棄。飲食中應(yīng)富含蛋白質(zhì)、維生素及礦物質(zhì)。 常用甲狀腺制劑有
兩種，①L-甲狀腺素鈉：100μg/片-或50 μg/片，含T4，半衰期為1 周，
因T4濃度每日僅有小量變動，血清濃度較穩(wěn)定，故每日服一次即可。一般起始劑量為每日8～ 14 μg/ kg，大劑量為每日10～15 μg/kg。替代治療參考劑量見表17-3；②干甲狀腺片：40 mg/片， 是從動物甲狀腺組織中提取，含T3、T4，若長期服用，可使T3升高該制劑臨床上已基本不用。
表17-3 甲狀腺片治療甲低的參考劑量
年
齡μg/d 25～50 50～100 75～100 100～150 100～200
μg/（kg?d） 8～10 5～8 5～6 4～5 2～3
0～6 個月 6～12 個月 1～5 歲 6～12 歲 12 歲到成人
4高值，以備部分T4 轉(zhuǎn)變成T3。新生兒甲低應(yīng)在開始治療2～4 周內(nèi)使血清T4水平上升至正常高 限，6～9 周內(nèi)使血清TSH水平降至正常范圍。②臨床表現(xiàn)：大便次數(shù)及性狀正常，食欲好轉(zhuǎn)， 腹脹消失，心率維持在正常范圍，智能及體格發(fā)育改善。藥物過量可出現(xiàn)煩躁、多汗、消瘦、 腹痛、腹瀉、發(fā)熱等。因此，在治療過程中應(yīng)注意隨訪，治療開始時每2 周隨訪1 次；血清TSH 和T4正常后，每3 個月1 次；服藥1～2 年后，每6 個月1 次。在隨訪過程中根據(jù)血清T4、TSH 水平，及時調(diào)整劑量，并注意監(jiān)測智能和體格發(fā)育情況。
【預(yù)后】 新生兒篩查陽性者確診后應(yīng)即開始正規(guī)治療，預(yù)后良好。如果出生后3個月內(nèi)開始治療，
預(yù)后尚可，智能絕大多數(shù)可達(dá)到正常；如果未能及早診斷而在6 個月后才開始治療，雖然給予 甲狀腺素可以改善生長狀況，但是智能仍會受到嚴(yán)重?fù)p害。
第六節(jié) 先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥
先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（congenital adrenal hyperplasia，CAH）是一組由于腎上腺皮質(zhì)激 素
合成過程中酶的缺陷所引起的疾病，屬常染色體隱性遺傳病。新生兒中的發(fā)病率為1/16 000～
1/20 000。
【病因和病理生理】 腎上腺皮質(zhì)由球狀帶、束狀帶、網(wǎng)狀帶組成。球狀帶位于最外層，約占皮質(zhì)的5％～10％，
是鹽皮質(zhì)激素——醛固酮的唯一來源；束狀帶位于中間層，是最大的皮質(zhì)帶，約占75％， 是 皮質(zhì)醇和少量鹽皮質(zhì)激素（脫氧皮質(zhì)酮、脫氧皮質(zhì)醇、皮質(zhì)酮）的合成場所；網(wǎng)狀帶位于最內(nèi) 層，主要合成腎上腺雄激素和少量雌激素。正常腎上腺以膽固醇為原料合成糖皮質(zhì)激素、鹽皮 質(zhì)激素、性激素（雄、雌激素和孕激素）3 類主要激素，其過程極為復(fù)雜，圖17-1 為簡化的合 成途徑，每一步驟都需經(jīng)特殊的酶催化，有些酶是合成這3 類激素或其中兩類激素的過程中所 共同需要的。類固醇生成急性調(diào)節(jié)蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，StAR）是類固 醇激素合成過程中的重要調(diào)節(jié)因子，具有高度的組織特異性，其作用是將膽固醇從線粒體外膜 轉(zhuǎn)運到內(nèi)膜，此過程是類固醇激素合成的限速步驟，StAR基因突變導(dǎo)致先天性腎上腺皮質(zhì)脂質(zhì) 增生。表17-4概括了類固醇激素合成所需的酶，其中除3β-羥類固醇脫氫酶（3β-HSD）外， 均為細(xì)胞色素P450（cytochrome P450）蛋白超家族成員。腎上腺合成皮質(zhì)醇受垂體分泌的ACTH 調(diào)控。先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥時，由于上述激素合成過程中有不同部位的酶缺陷致使糖皮質(zhì) 激素、鹽皮質(zhì)激素合成不足，而在缺陷部位以前的各種中間產(chǎn)物在體內(nèi)堆積。由于血皮質(zhì)醇水 平降低，其負(fù)反饋作用消除，致使腺垂體ACTH分泌增多，刺激腎上腺皮質(zhì)增生，并使雄激素 和一些中間代謝產(chǎn)物增多，由于醛固酮合成和分泌在常見類型的CAH中亦大多同時受到影響， 故常導(dǎo)致血漿腎素（PRA）活性增高，從而產(chǎn)生各種臨床癥狀。主要的酶缺陷有：21-羥化酶
（CYP21）、11β-羥化酶（CYP11B1）、17-羥化酶（CYP17）、3β-羥類固醇脫氫酶（3β-HSD） 和18-羥化酶（CYP11B2），其中以21-羥化酶缺乏最常見。
450c17
3βHSD ③
P450c21 ⑥
P450c11AS
P450c11β P450c11AS P450c11AS
皮質(zhì)酮18 醛固酮 11 ⑩ ⑨ ⑦
P450c17
3βHSD ③
P450c21 P450c11 皮質(zhì)酮
11
450c17
3βHSD P450c17
P450aro
12
雌酮
117βHSD
117βHSD
117βHSD
3βHSD ③
P450aro
睪酮
圖17-1 類固醇激素生物合成途徑
注： ①類固醇生成急性調(diào)節(jié)蛋白（StAR) ③3β-羥類固醇脫氫酶（3β-HSD） ⑤17，20-碳裂解酶（CYP17）
②P450scc：膽固醇側(cè)鏈裂解酶（CYP11A） ④17-a 羥化酶（CYP17） ⑥21-羥化酶（CYP21） ⑧11β-羥化酶（CYP11B1） ⑨18-氧化酶（CYP11B2）
12 P450 芳香化酶 ○
⑦11β-羥化酶（CYP11B2）
⑨18-羥化酶（CYP11B2）
11 17β-羥類固醇脫氫酶（17β-HSD） ○
【臨床表現(xiàn)】 本癥以女孩多見，男女之比約為1：2。本病的臨床表現(xiàn)取決于酶缺陷的部位及缺陷的嚴(yán)重 程度。常見的有以下幾種類型（表http://http://www.oriental01.com/news/55868D4A9BA31A56.html17-5）。
1．21-羥化酶缺乏癥（21-hydroxylase deficiency，21-OHD） 是先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥
中最常見的一種，占典型病例的90％～95％，21-羥化酶基因定位于第6 號染色體短臂（6p21.3）， 與HLA基因族緊密連鎖，由A基因（CYP 21A）和B基因（CYP 21B）兩個基因座構(gòu)成。CYP 21B 又稱CYP 21，是21-羥化酶的編碼基因；CYP 21A 又稱CYP21p，是無功能的假基因。CYP21 基 因突變，包括點突變、缺失和基因轉(zhuǎn)換等，致使21-羥化酶部分或完全缺乏。由于皮質(zhì)醇合成分 泌不足，雄激素合成過多，致使臨床出現(xiàn)輕重不等的癥狀。可表現(xiàn)為單純男性化型、失鹽型、
非典型型3 種類型。
表17-4 參與腎上腺類固醇激素合成的酶
基 因StAR
定 位8p11.2
酶/蛋白類固醇生成急性調(diào)節(jié)蛋白
作 用將膽固醇從線粒體外膜轉(zhuǎn)運至內(nèi)膜 20α-羥化 22α-羥化 20-22裂解 3β-羥類固醇脫氫 ⊿5-⊿4類固醇異構(gòu) 17α-羥化 17-20裂解 21α-羥化 11β-羥化 11β-羥化 18-羥化 18-氧化
17β-羥類固醇脫氫 17-酮類固醇還原
類固醇A環(huán)芳香化
CYP11A 15q23-q24
P450scc
HSD3B2 CYP 17 CYP 21 CYP 11B1
1p13.1 10q24.3 6p21.3 8q21 8q21
3β-HSD P450c17
P450c21 P450c11β P450c11AS
CYP 11B2
HSD17B1 CYP 19
17q12-q21 15q21.1
17β-HSD P-450arom
21-羥化酶
酶 缺 陷
失鹽型 單純男性化型
11β-羥化酶 17-羥化酶
表17-5 各種類型CAH臨床特征
鹽 代 謝 失鹽 正常 高血壓 高血壓 失鹽 失鹽 失鹽
臨 床 類 型
男性假性性早熟，女性假兩性畸形 同上 同上
男性假兩性畸形，女性性幼稚 男性、女性假兩性畸形 男性假兩性畸形，女性性幼稚 男、女性發(fā)育正常
3β-羥類固醇脫氫酶 類脂性腎上腺皮質(zhì)增生 18-羥化酶
（1：系21-羥化酶不完全缺乏所致，酶缺乏呈中等 ）單純男性化型（simple virilizing，SV）程度，11-脫氧皮質(zhì)醇和皮質(zhì)醇、11-去氧皮質(zhì)酮等不能正常合成，其前體物質(zhì)17-羥孕酮、孕酮、 脫氫異雄酮增多，但由于患兒仍有殘存的21-羥化酶活力，可合成少量皮質(zhì)醇和醛固酮，故臨床 無失鹽癥狀，主要表現(xiàn)為雄激素增高的癥狀和體征。
女孩表現(xiàn)為假兩性畸形。由于類固醇激素合成缺陷在胎兒期即存在，故女孩在出生時即呈 現(xiàn)程度不同的男性化體征，如陰蒂肥大，類似男性的尿道下裂；大陰唇似男孩的陰囊，但無睪 丸；或有不同程度的陰唇融合。雖然外生殖器有兩性畸形，但內(nèi)生殖器仍為女性型，有卵巢、 輸卵管、子宮�；純涸�2～3 歲后可出現(xiàn)陰毛、腋毛。于青春期，女性性征缺乏，無乳房發(fā)育 和月經(jīng)來潮。
男孩表現(xiàn)為假性性早熟。出生時可無癥狀，生后6 個月以后出現(xiàn)性早熟征象，一般1～2 歲 后外生殖器明顯增大，陰囊增大，但睪丸大小與年齡相稱。可早期出現(xiàn)陰毛、腋毛、胡須、痤 瘡、喉結(jié)，聲音低沉和肌肉發(fā)達(dá)。無論男孩還是女孩均出現(xiàn)體格發(fā)育過快，骨齡超出年齡，因 骨骼融合過早，其最終身材矮小。由于ACTH增高，可有皮膚黏膜色素沉著。一般缺陷愈嚴(yán)重， 色素增加愈明顯，以皮膚皺褶處為明顯，如腹股溝、乳暈周圍、腋窩、手指關(guān)節(jié)伸面等，新生 兒多表現(xiàn)在乳暈和外生殖器。
（2）失鹽型（salt wasting，SW）：是21-羥化酶完全缺乏所致。皮質(zhì)醇的前體物質(zhì)如孕酮、 17-羥孕酮等分泌增多，而皮質(zhì)醇、醛固酮合成減少，使遠(yuǎn)端腎小管排鈉過多，排鉀過少。因此， 患兒除具有上述男性化表現(xiàn)外，生后不久即可有拒食、嘔吐、腹瀉、體重不增或下降、脫水、 低血鈉、高血鉀、代謝性酸中毒等。若治療不及時，可因循環(huán)衰竭而死亡。女性患兒出生時已 有兩性畸形，易于診斷，男性患兒診斷較為困難，常誤診為幽門狹窄而手術(shù)，或誤診為嬰兒腹 瀉而耽誤治療。
（3）非典型型（nonclassic，NC）：亦稱遲發(fā)型、隱匿型或輕型，是由于21-羥化酶輕微缺 乏所致。本癥的臨床表現(xiàn)各異，發(fā)病年齡不一。在兒童期或青春期才出現(xiàn)男性化表現(xiàn)。男孩為 陰毛早現(xiàn)、性早熟、生長加速、骨齡提前；女性患兒可出現(xiàn)初潮延遲、原發(fā)性閉經(jīng)、多毛癥及 不育癥等。
2．11β-羥化酶缺陷癥（11β-hydroxylase deficiency，11β-OHD） 約占本病的5％～8％，此 酶缺乏時，雄激素和11-脫氧皮質(zhì)酮均增多。臨床表現(xiàn)出與21-羥化酶缺乏相似的男性化癥狀， 但程度較輕；可有高血壓和鈉潴留。多數(shù)患兒血壓中等程度增高，其特點是給予糖皮質(zhì)激素后 血壓可下降，而停藥后血壓又回升。
3．3β-羥類固醇脫氫酶缺乏癥（3β-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency，3β-HSD）本型 較罕見，是由于3β-HSDⅡ基因突變所致。該酶缺乏時，醛固酮、皮質(zhì)醇、睪丸酮的合成均受阻， 男孩出現(xiàn)假兩性畸形，如陰莖發(fā)育差、尿道下裂。女孩出生時出現(xiàn)陰蒂肥大、輕度男性化現(xiàn)象。 由于醛固酮分泌低下，在新生兒期即發(fā)生失鹽、脫水癥狀，病情較重。
4．17α-羥化酶缺乏癥（17α-hydroxylase deficiency，17-OHD） 本型亦罕見，由于皮質(zhì)醇 和性激素合成受阻，而11-去氧皮質(zhì)酮和皮質(zhì)酮分泌增加，臨床出現(xiàn)低鉀性堿中毒和高血壓，由 于缺乏性激素，女孩可有幼稚型性征、原發(fā)性閉經(jīng)等；男孩則表現(xiàn)為男性假兩性畸形，外生殖 器女性化，有乳房發(fā)育，但患兒有睪丸。
【實驗室檢查】
1．生化檢測（見表17-6）
表17-6 各種類型CAH實驗檢查
酶 缺 陷
Na ↓ N ↑ ↑ ↓ ↓ ↓
K ↑ N ↓ ↓ ↑ ↑ ↑
PRA ↑↑ ↑ ↓ ↓ ↑ ↑ ↑
↓↓ N↓ ↓ N↓ ↓ ↓ ↓
血
液
N↑ N↑ N↑ ↓↓ ↑ ↓ N
DOC N↓ N↓ ↑↑ ↑↑ N↓ ↓ N
T ↑↑ ↑↑ ↑ ↓ ↓ ↓ N
17-OHCS ↓ ↓ ↑ ↓ ↓ ↓ N
尿
液
孕三醇↑↑
21-羥化酶 失鹽型
單純男性化型 11β羥化酶 17-羥化酶 3β-羥類固醇脫氫酶 類脂性腎上腺皮質(zhì)增生 18-羥化酶
Aldo 17-OHP DHEA
↑↑ ↑↑ ↑ ↓ N↑ ↓ N
17-KS ↑↑ ↑↑ ↑↑ ↓ ↑ ↑ N
↑↑ ↑ ↓ N↑ ↓ N
（1）尿液17-羥類固醇（17-OHCS）、17-酮類固醇（17-KS）和孕三醇測定。其中17-KS是 反映腎上腺皮質(zhì)分泌雄激素的重要指標(biāo)，對本病的診斷價值優(yōu)于17-OHCS。腎上腺皮質(zhì)增生癥 患者17-KS明顯升高。
（2）血液17-羥孕酮（17-OHP）、腎素血管緊張素原（PRA）、醛固酮（Aldo）、脫氫異雄 酮（DHEA）、去氧皮質(zhì)酮（DOC）及睪酮（T）等的測定。血17-OHP、孕酮、DHEA及T均可 增高，其中17-OHP增高可為正常的幾十倍至幾百倍，是21-OHD較可靠的診斷依據(jù)。
（3）血電解質(zhì)測定：失鹽型可有低鈉、高鉀血癥。
（4）血皮質(zhì)醇、ACTH測定：典型失鹽型CAH患者的皮質(zhì)醇水平低于正常，單純男性化型 可在正常范圍或稍低于正常。血ACTH不同程度升高，部分患兒尤其是非典型者可正常。
2．其他檢查
（1）染色體檢查：外生殖器嚴(yán)重畸形時，可進行染色體分析，以鑒定性別。 （2）X線檢查：拍攝左手腕掌指骨正位片，判斷骨齡。患者骨齡常超過年齡。 （3）CT或MRI檢查：可發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腎上腺增大。
（4）基因診斷：采用直接聚合酶鏈反應(yīng)、寡核昔酸雜交、限制性內(nèi)切酶片段長度多態(tài)性 和基因序列分析可發(fā)現(xiàn)相關(guān)基因突變或缺失。
【診斷和鑒別診斷】 典型單純男性化型患者無失鹽及明顯的糖皮質(zhì)激素缺乏的癥狀，僅可見雄激素增高的癥
狀，如多毛、陰毛早現(xiàn)、聲音變粗、男孩陰莖粗大和女孩外生殖器男性化等；典型失鹽型患兒 在新生兒期即出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、脫水和難以糾正的低血鈉、高血鉀和代謝性酸中毒，嚴(yán)重者出 現(xiàn)循環(huán)衰竭等危象；無論男女均有生長加速，骨齡超前。非典型者在兒童早期無明顯臨床癥狀， 以后往往因多毛、痤瘡、月經(jīng)過少、閉經(jīng)和生育能力障礙等而就診。
本病如能早期診斷、早期治療，可維持患兒的正常發(fā)育和生活，因此早期確診極為重要， 并需與其他相關(guān)疾病鑒別：
1．失鹽型易誤診為先天性肥厚性幽門狹窄或腸炎，故如遇新生兒反復(fù)嘔吐、腹瀉，應(yīng)注 意家族史、生殖器外形等，必要時進行有關(guān)生化檢查。先天性肥厚性幽門狹窄癥表現(xiàn)為特征性 的噴射性嘔吐，鋇劑造影可發(fā)現(xiàn)狹窄的幽門，無皮質(zhì)色素沉著，外生殖器正常。
2．單純男性化型應(yīng)與真性性早熟、男性化腎上腺腫瘤相鑒別，單純男性化型睪丸大小與 實際年齡相稱，17-酮明顯升高；而真性性早熟睪丸明顯增大，17-酮增高，但不超過成人期水 平。男性化腎上腺腫瘤和單純男性化型均有男性化表現(xiàn)，尿17-酮均升高，需進行地塞米松抑制 試驗，男性化腎上腺腫瘤不被抑制，而單純男性化型對較小劑量地塞米松即可顯著抑制。
【治療】 治療本病的目的：①替代腎上腺分泌類固醇的不足，補充生理需要的糖、鹽皮質(zhì)激素，維
持機體正常的生理代謝；②抑制ACTH的分泌，從而減少腎上腺雄激素的過度分泌，抑制男性 化，阻止骨骺成熟加速，促進正常的生長發(fā)育。
1．對失鹽型患兒應(yīng)及時糾正水、電解質(zhì)紊亂，靜脈補液可用生理鹽水，有代謝性酸中毒 時
～ 則用0.45%氯化鈉和碳酸氫鈉溶液。忌用含鉀溶液。重癥失鹽型需靜脈滴注氫化可的松25100 mg；若低鈉和脫水不易糾正，可口服氟氫可的松(9α-fludrocortisone acetate) 0.05～0.1
mg/d。脫水糾正后，糖皮質(zhì)激素改為口服；并長期維持，同時口服氯化鈉2～4 g/d。其量可根 據(jù)病情適當(dāng)調(diào)整。
2．長期治療
（1）糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素治療一方面可補償腎上腺分泌皮質(zhì)醇的不足，一方面可抑
制過多的ACTH 釋放，從而減少雄激素的過度產(chǎn)生，故可改善男性化、性早熟等癥狀，保證患 兒正常的生長發(fā)育過程。診斷確立后應(yīng)盡早給予治療，一般氫化可的松口服量為每日10～20 mg/m2，分2～3 次口服。
治療過程中應(yīng)根據(jù)血壓、身高增長速率、雄烯二酮、DHEA、DHEAS、辜酮以及骨成熟度、 尿17-酮類固醇等指標(biāo)綜合分析調(diào)整糖皮質(zhì)激素的劑量。如應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的劑量過大，則影響 生長；如劑量不足，則不能抑制腎上腺雄激素繼續(xù)過量產(chǎn)生，雄激素會促使骨骺過早成熟和關(guān) 閉，同樣對患兒生長造成影響，并產(chǎn)生其他一些雄激素過多的表現(xiàn)。一般不用17-OHP 作為治 療監(jiān)測的指標(biāo)，因為其每日變化較大，且易受應(yīng)激影響。
（2）鹽皮質(zhì)激素：鹽皮質(zhì)激素可協(xié)同糖皮質(zhì)激素的作用，使ACTH 的分泌進一步減少。 可口服氟氫可的松0.05～0.1 mg/d，癥狀改善后，逐漸減量、停藥。因長期應(yīng)用可引起高血壓。 0.1 mg 氟氫可的松相當(dāng)于1.5 mg 氫化可的松，應(yīng)將其量計算于皮質(zhì)醇的用量中，以免皮質(zhì)醇 過量。
在皮質(zhì)激素治療的過程中，對失鹽型患兒還應(yīng)監(jiān)測血鉀、鈉、氯等，調(diào)節(jié)激素用量。患兒 在應(yīng)激情況下（如感染、過度勞累、手術(shù)等）或青春期，糖皮質(zhì)激素的劑量應(yīng)比平時增加1.5～ 2 倍。
3．手術(shù)治療 男性患兒勿需手術(shù)治療。女性假兩性畸形患兒宜在6 個月～1 歲行陰蒂部分 切除術(shù)或矯形術(shù)。
【預(yù)防】
1．新生兒篩查 應(yīng)用干血滴紙片法，對生后2～5 天的嬰兒采集足跟血樣檢測17-OHP 濃度 可進行早期診斷。正常嬰兒剛出生時血17-OHP 水平較高，12～24 小時后降至正常。低體重兒 和患某些心肺疾病時17-OHP 也會上升，需注意鑒別。
2．產(chǎn)前診斷
（1）2l-OHD：在孕9～11 周取絨毛膜活檢進行胎兒細(xì)胞DNA分析；孕16～20 周取羊水 檢測孕三醇、17-OHP 等。因大部分非典型21-OHD 患兒生后17-OHP 水平無明顯升高，因此 基因檢測是此型患兒唯一早期診斷手段。
（2）11β-OHD：可檢測羊水DOC 或取絨毛膜作相關(guān)基因分析進行診斷。
第七節(jié) 兒童糖尿病
糖尿�。╠iabetes mellitus，DM）是由于胰島素缺乏所造成的糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂癥， 分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性糖尿病又可分為：① 1 型糖尿�。阂砸葝uβ細(xì)胞破壞，胰島 素分泌絕對不足所造成，必須使用胰島素治療，故又稱胰島素依賴性糖尿�。╥nsulin dependent diabetes mellitus，IDDM）；② 2 型糖尿�。河捎谝葝uβ細(xì)胞分泌胰島素不足或靶細(xì)胞對胰島素 不敏感（胰島素抵抗）所致，亦稱非胰島素依賴性糖尿�。╪oninsulin-dependent diabetes mellitus， NIDDM）；③ 青年成熟期發(fā)病型（maturity-onset diabetes of youth，MODY）：是一種罕見的遺 傳性 Turner β細(xì)胞功能缺陷癥，屬常染色體顯性遺傳。繼發(fā)性糖尿病大多由一些遺傳綜合征（如21-三 體、 綜合征和 Klinefelter 綜合征等）和內(nèi)分泌疾�。ㄈ� Cushing 綜合征、甲狀腺功能 亢進癥等）所引起。98％的兒童糖尿病為 1 型糖尿病，2 型糖尿病甚少，但隨兒童肥胖癥的 增多而有增加趨勢。
兒童 1 型糖尿病的發(fā)病率在各國之間差異較大，即使同一國家，不同民族之間也不相同。 芬蘭（發(fā)病率 36/10萬）、意大利的撒丁島（發(fā)病率 36.4/10 萬）是兒童（<0～14 歲）1 型糖
尿病發(fā)病率最高者；其次為加拿大、瑞典、丹麥、美國和英國；韓國、日本及中國屬低發(fā)病區(qū)， 我國年發(fā)病率為 1.04/10 萬。近年的流行病學(xué)研究表明，發(fā)病率逐年增高是世界的總趨勢。4～ 6 歲和 10～14 歲為 1 型糖尿病的高發(fā)年齡，1 歲以下小兒發(fā)病較少見。本節(jié)主要敘述 1 型 糖尿病。
【病因和發(fā)病機制】
1 型糖尿病確切病因機制尚未完全闡明。目前認(rèn)為是在遺傳易感性基因的基礎(chǔ)上由外界環(huán) 境因素的作用下引起自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致了胰島β細(xì)胞的損傷和破壞，當(dāng)胰島素分泌減少至正常 的10％時即出現(xiàn)臨床癥狀。
1．遺傳易感性 根據(jù)同卵雙胎的研究， 1 型糖尿病的患病一致性為50％，說明本病因除 遺傳因素外還有環(huán)境因素作用，屬多基因遺傳病。通過對人類白細(xì)胞抗原（HLA）的研究發(fā)現(xiàn)， HLA的D區(qū)Ⅱ類抗原基因（位于6p21.3）與本病的發(fā)生有關(guān)，已證明與HLA-DR3和DR4的關(guān)聯(lián) 性特別顯著。還有研究認(rèn)為HLA-DQβ鏈上第 57 位非門冬氨酸及HLA-DQα鏈上第 52 位的精 氨酸的存在決定 1 型糖尿病的易感性；反之HLA-DQβ57 位門冬氨酸和HLA-DQα52 位非精氨 酸決定了 1 型糖尿病的保護性。但遺傳易感基因在不同種族間有一定的差別，提示與遺傳多 態(tài)性有關(guān)。
2．環(huán)境因素 1 型糖尿病的發(fā)病與病毒感染（如風(fēng)疹病毒、腮腺炎病毒、柯薩奇病毒等）、 化學(xué)毒物（如鏈尿菌素、四氧嘧啶等）、食物中的某些成分（如牛乳蛋白中的α、β-酪蛋白、乳 球蛋白等）有關(guān)，以上因素可能會激發(fā)易感性基因者體內(nèi)免疫功能的變化，產(chǎn)生β細(xì)胞毒性作 用，最后導(dǎo)致發(fā)生 1 型糖尿病。
3．自身免疫因素 約90％的 1 型糖尿病患者在初次診斷時血中出現(xiàn)胰島細(xì)胞自身抗體 （ICA）、胰島β細(xì)胞膜抗體（ICSA）、胰島素自身抗體（IAA）以及谷氨酸脫羧酶（GAD）自 身抗體、胰島素受體自身抗體（IRA）等多種抗體，并已證實這些抗體在補體和T淋巴細(xì)胞的協(xié) 同作用下具有對胰島細(xì)胞的毒性作用。新近證實細(xì)胞免疫異常對 1 型糖尿病的發(fā)病起作重要 作用，樹突狀細(xì)胞源性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-12會促進初始型CD4+ T 細(xì)胞（TH0）向Ⅰ型輔助 性 T（TH1）細(xì)胞轉(zhuǎn)化，使其過度活化而產(chǎn)生 TH1 細(xì)胞類細(xì)胞因子，引起大量炎癥介質(zhì)的釋 放，進而損傷胰島β細(xì)胞。
【病理生理】 胰島β細(xì)胞大都被破壞，分泌胰島素明顯減少而分泌胰高糖素的細(xì)胞和其他細(xì)胞則相對增
生即引起代謝紊亂。人體有 6 種涉及能量代謝的激素：胰島素、胰高糖素、腎上腺素、去甲 腎上腺素、皮質(zhì)醇和生長激素。其中唯有胰島素是促進能量儲存的激素，其余 5 種激素在饑 餓狀態(tài)下均可促進能量釋放，稱為反調(diào)節(jié)激素。正常情況下，胰島素可促進細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的轉(zhuǎn) 運，促進糖的利用和蛋白質(zhì)的合成，促進脂肪合成，抑制肝糖原和脂肪的分解。糖尿病患兒的 胰島素分泌不足或缺如，使葡萄糖的利用減少，而反調(diào)節(jié)激素如胰高糖素、生長激素、皮質(zhì)醇 等增高，且又促進肝糖原分解和葡萄糖異生作用，使脂肪和蛋白質(zhì)分解加速，造成血糖和細(xì)胞 外液滲透壓增高，細(xì)胞內(nèi)液向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移。當(dāng)血糖濃度超過腎閾值（10 mmol/L或180 mg/dl） 時即產(chǎn)生糖尿。自尿中排出的葡萄糖可達(dá)到200～300 g/d，導(dǎo)致滲透性利尿，臨床出現(xiàn)多尿癥 狀，每日約丟失水
分3～5 L，鈉和鉀200～400 mmol，因而造成嚴(yán)重的電解質(zhì)失衡和慢性脫水。 由于機體的代償，
患兒呈現(xiàn)渴感增強、飲水增多；因為組織不能利用葡萄糖，能量不足而產(chǎn)生 饑餓感，引起多食。胰島素不足和反調(diào)節(jié)激素增高促進了脂肪分解，使血中脂肪酸增高，肌肉 和胰島素依賴性組織即利用這類游離脂肪酸供能以彌補細(xì)胞內(nèi)葡萄糖不足，而過多的游離脂肪 酸進入肝臟后，則在胰高糖素等生酮激素的作用下加速氧化，導(dǎo)致乙酰輔酶A增加，超過了三
羧酸循環(huán)的氧化代謝能力，致使乙酰乙酸、β-羥丁酸和丙酮酸等酮體長期在體液中累積，形成 酮癥酸中毒。 酮癥酸中毒時氧利用減低，大腦功能受損。酸中毒時CO2嚴(yán)重潴留，為了排除較多
的CO2，
呼吸中樞興奮而出現(xiàn)不規(guī)則的呼吸深快，呼氣中的丙酮產(chǎn)生特異的氣味（腐爛水果味）。
【臨床表現(xiàn)】
1 型糖尿病患者起病較急驟，多有感染或飲食不當(dāng)?shù)日T因。其典型癥狀為多飲、多尿、多 食和體重下降（即“三多一少”。但嬰兒多飲多尿不易被發(fā)覺，很快即可發(fā)生脫水和酮癥酸中 毒。兒）
童因為夜尿增多可發(fā)生遺尿。年長兒還可出現(xiàn)消瘦、精神不振、倦怠乏力等體質(zhì)顯著下 降癥狀。約40％糖尿病患兒在就診時即處于酮癥酸中毒狀態(tài)，這類患兒常因急性感染、過食、 診斷延誤、突然中斷胰島素治療等因素誘發(fā)，多表現(xiàn)為起病急，進食減少，惡心，嘔吐，腹痛， 關(guān)節(jié)或肌肉疼痛，皮膚黏膜干燥，呼吸深長，呼氣中帶有酮味，脈搏細(xì)速，血壓下降，體溫不 升，甚至嗜睡，淡漠，昏迷。常被誤診為肺炎、敗血癥、急腹癥或腦膜炎等。少數(shù)患兒起病緩 慢，以精神呆滯、軟弱、體重下降等為主。
體格檢查時除見體重減輕、消瘦外，一般無陽性體征。酮癥酸中毒時可出現(xiàn)呼吸深長，帶 有酮味，有脫水征和神志的改變。病程較久，對糖尿病控制不良時可發(fā)生生長落后、智能發(fā)育 遲緩、肝大，稱為Mauriac綜合征。晚期可出現(xiàn)蛋白尿、高血壓等糖尿病腎病表現(xiàn)，最后致腎衰 竭，還可出現(xiàn)白內(nèi)障、視力障礙、視網(wǎng)膜病變，甚至雙目失明。
兒童糖尿病有特殊的自然病程：
1．急性代謝紊亂期 從出現(xiàn)癥狀到臨床確診，時間多在 1 個月以內(nèi)。約20％患兒表現(xiàn)為 糖尿病酮癥酸中毒；20％～40％為糖尿病酮癥，無酸中毒；其余僅為高血糖、糖尿和酮尿。
2．暫時緩解期 約75％的患兒經(jīng)胰島素治療后，臨床癥狀消失、血糖下降、尿糖減少或轉(zhuǎn) 陰，即進入緩解期。此時胰島β細(xì)胞恢復(fù)分泌少量胰島素，對外源性胰島素需要量減至0.5 U/
（kg·d）以下，少數(shù)患兒甚至可以完全不用胰島素。這種暫時緩解期一般持續(xù)數(shù)周，最長可 達(dá)半年以上。此期應(yīng)定期監(jiān)測血糖、尿糖水平。
3．強化期 經(jīng)過緩解期后，患兒出現(xiàn)血糖增高和尿糖不易控制的現(xiàn)象，胰島素用量逐漸或 突然增多，稱為強化期。在青春發(fā)育期，由于性激素增多等變化，增強了對胰島素的拮抗，因 此該期病情不甚穩(wěn)定，胰島素用量較大。
4．永久糖尿病期 青春期后，病情逐漸穩(wěn)定，胰島素用量比較恒定，稱為永久糖尿病
【實驗室檢查】
1．尿液檢查
（1）尿糖：尿糖定性一般陽性。在用胰島素治療過程中，應(yīng)監(jiān)測尿糖變化，以判斷飲食 及胰島素用量是否恰當(dāng)。一般在治療開始時分段收集晨 8 時至午餐前；午餐后至晚餐前；晚 餐后至次晨 8 時的尿液，以了解 24 小時尿糖的變動情況。餐前 30 分鐘排空膀胱，再留尿 檢查尿糖，所得結(jié)果可粗略估計當(dāng)時的血糖水平，更利于胰島素劑量的調(diào)整。
（2）尿酮體：糖尿病伴有酮癥酸中毒時呈陽性。
（3）尿蛋白：監(jiān)測尿微量白蛋白，可及時了解腎臟的病變情況。
2．血液檢查
（1）血糖：美國糖尿病學(xué)會2005 年公布糖尿病診斷的新標(biāo)準(zhǔn)，符合下列任一標(biāo)準(zhǔn)即可診 斷為糖尿�。�
1）在典型糖尿病癥狀并且餐后任意時刻血糖水平≥11.1mmol/L。
2）空腹全血（IFG）≥7.0 mmol/L。
3） 2 小時口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）血糖水平≥11.1mmol/L。
空腹血糖受損（IFG）：FPG為 5.6～6.9 mmol/L。糖耐量受損（IGT）：口服 75 g葡萄糖后2 小時血糖在7.8～11.0 mmol/L。IFG和FPG被稱為“糖尿病前期”。
（2）血脂：血清膽固醇、三酸甘油酯和游離脂肪酸明顯增加，適當(dāng)?shù)闹委熆墒怪档停?故定期檢測血脂水平，有助于判斷病情控制情況。
（3）血氣分析：酮癥酸中毒在 1 型糖尿病患兒中發(fā)生率極高，當(dāng)血氣分析顯示患兒血
－ pH<7.30，HCO3 <15 mmol/L時，即有代謝性酸中毒存在。
（4）糖化血紅蛋白：血紅蛋白在紅細(xì)胞內(nèi)與血中葡萄糖或磷酸化葡萄糖呈非酶化結(jié)合， 形成糖化血紅蛋白（HbA1c），其量與血糖濃度呈正相關(guān)。正常人HbAlc<7％，治療良好的糖尿 病患兒應(yīng)<9％，如>12％時則表示血糖控制不理想。因此，HbAlc可作為患兒在以往2～3 個月 期間血糖是否得到滿意控制的指標(biāo)。
3．葡萄糖耐量試驗 本試驗用于空腹血糖正�；蛘８呦�，餐后血糖高于正常而尿糖偶爾 陽性的患兒。試驗方法：試驗當(dāng)日自 0 時起禁食；清晨口服葡萄糖（1.75 g/kg），最大量不超 過75 g，每克加水2.5 ml，于3～5 分鐘內(nèi)服完；口服前（0 分鐘）及口服后60分鐘，120分鐘和 180 分鐘，分別測血糖。結(jié)果：正常人 0 分鐘血糖<6.7 mmol/L，口服葡萄糖后60 分鐘和120 分 鐘后血糖分別低于10.0 和7.8 mmol/L；糖尿病患兒 120 分鐘血糖值>11 mmol/L。試驗前應(yīng)避 免劇烈運動、精神緊張，停服雙氫克尿噻、水楊酸等影響糖代謝的藥物。
【診斷和鑒別診斷】 典型的病例診斷并不困難。對有口渴、消瘦、遺尿癥狀的患兒；或有糖尿病家族史者；或
有不明原因的脫水、酸中毒的患兒都應(yīng)考慮本病的可能性，避免誤診。本病應(yīng)與下列情況相鑒 別：
1．其它還原糖尿癥 尿液中果糖和戊糖等其它還原糖均可使班氏試液呈色，用葡萄糖氧化 酶法檢測尿液可以鑒別。
2．非糖尿病性葡萄糖尿 有些先天性代謝病如Fanconi綜合征、腎小管酸中毒、胱氨酸尿癥 或重金屬中毒等患兒都可發(fā)生糖尿，主要依靠空腹血糖或葡萄糖耐量試驗鑒別。
3．嬰兒暫時性糖尿 病因不明，可能與患兒胰島β細(xì)胞功能發(fā)育不夠成熟有關(guān)。多在出生 后6 周內(nèi)發(fā)病，表現(xiàn)為發(fā)熱、嘔吐、體重不增、脫水等癥狀。血糖增高，尿糖及酮體陽性，經(jīng) 補液等一般處理或給予小量胰島素（1 U/kg）即可恢復(fù)。對這類患兒應(yīng)進行葡萄糖耐量試驗和 長期隨訪，以與 1 型糖尿病鑒別。
4．其他發(fā)生酸中毒、昏迷的疾病 如尿毒癥、感染中毒性休克、低血糖癥、急腹癥、顱內(nèi) 感染、重癥肺炎等。
【治療】 糖尿病是終身的內(nèi)分泌代謝性疾病。其治療是綜合性的，包括胰島素治療、飲食管理、運
動及精神心理治療。治療目的是：消除高血糖引起的臨床癥狀；積極預(yù)防并及時糾正酮癥酸中 毒；糾正代謝紊亂，力求病情穩(wěn)定；使患兒獲得正常生長發(fā)育，保證其正常的生活活動；預(yù)防 并早期診斷并發(fā)癥。
對 糖1．糖尿病酮癥酸中毒的治療 酮癥酸中毒迄今仍然是兒童糖尿病急癥死亡的主要原因。
尿病酮癥酸中毒必須針對高血糖、脫水、酸中毒、電解質(zhì)紊亂和可能并存的感染等情況制定 綜合治療方案。密切觀察病情變化、血氣分析和血、尿液中糖和酮體的變化，隨時采取相應(yīng)措 施，避免醫(yī)源性損害。
（1）液體治療：液體治療主要針對脫水、酸中毒和電解質(zhì)紊亂。酮癥酸中毒時脫水量約
為100 ml/kg，一般均屬等滲性脫水。因此，應(yīng)遵循下列原則輸液。
輸液開始的第 1 小時，按20 ml/kg（最大量1000 ml）快速靜滴0.85％氯化鈉溶液，以糾正 血容量、改善血循環(huán)和腎功能。第2～3小時，按10 ml/kg靜滴0.45％氯化鈉溶液。當(dāng)血糖<17 mmol/L（300 mg/dl）后，改用含有0.2％氯化鈉的5％葡萄糖液靜滴。要求在開始的12 小時內(nèi) 至少補足累積損失量的一半，在此后的24 小時內(nèi)，可視情況按60～80 ml/kg靜滴同樣溶液，以 供給生理需要量和補充繼續(xù)損失量。
患兒在輸液開始前由于酸中毒、分解代謝和脫水的共同作用血清鉀較高，但總的體鉀儲備 可能被耗竭。隨著液體的輸入，特別是應(yīng)用胰島素后，血鉀迅速降低。因此，在患兒開始排尿 后應(yīng)立即在輸入液體中加入氯化鉀溶液，一般按每日2～3 mmol/kg（150～225 mg/kg）補給， 輸入濃度不得>40 mmol/L（0.3 g/dl），并應(yīng)監(jiān)測心電圖或血鉀濃度。
酮癥酸中毒時的酸中毒主要是由于酮體和乳酸的堆積，補充水分和胰島素可以矯正酸中 毒。為了避免發(fā)生腦細(xì)胞酸中毒和高鈉血癥，對酮癥酸中毒不宜常規(guī)使用碳酸氫鈉溶液，僅在 pH<7.1，HCO3 <12 mmol/L時，可按2 mmol/kg給予1.4％碳酸氫鈉溶液靜滴，先用半量，當(dāng)血 pH≥7.2 時即停用，避免酸中毒糾正過快加重腦水腫。
需補充的Na HCO3（mmol/L）＝（12－所測 HCO3 －mmol/L）×0.6×kg。
在治療過程中，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測生命體征、電解質(zhì)、血糖和酸堿平衡狀態(tài)，以避免酮癥酸中毒 治 －療過程中發(fā)生合并癥，如腦水腫等。其表現(xiàn)為：頭痛、意識不清、嗜睡、痙攣、視神經(jīng)乳頭 水腫或腦疝等。
（2）胰島素治療：糖尿病酮癥酸中毒時多采用小劑量胰島素靜脈滴注治療。首先靜推正 規(guī)胰島素0.1 U/kg，然后將正規(guī)胰島素25 U加入等滲鹽水250 ml中，按每小時0.1 U/kg，自另一 靜脈通道緩慢勻速輸入。輸入1～2 小時后，復(fù)查血糖以調(diào)整輸入量。當(dāng)血糖<17 mmol/L時， 應(yīng)將輸入液體換成含0.2％氯化鈉的5％葡萄糖液，并停止靜滴胰島素，改為胰島素皮下注射， 每次0.25～0.5 U/kg，每4～6 小時1 次，直至患兒開始進食、血糖穩(wěn)定為止。
（3）控制感染 酮癥酸中毒常并發(fā)感染，須在急救同時采用有效抗生素治療。 酮癥酸中毒在處理不當(dāng)時，可引起腦水腫、低血糖、低血鉀、堿中毒、心功能或腎功能衰
竭等情況，因此，在整個治療過程中必須嚴(yán)密觀察，隨時調(diào)整治療計劃，避免因處理不妥而加 重病情。
2．長期治療措施
（1）飲食管理：糖尿病的飲食管理是進行計劃飲食而不是限制飲食，其目的是維持正常 血糖和保持理想體重。
1）每日總熱卡需要量：食物的熱量要適合患兒的年齡、生長發(fā)育和日�；顒拥男枰�，每 日所需熱量（卡）為1000+（年齡×80～100），對年幼兒宜稍偏高，此外，還要考慮體重、食 欲及運動量。全日熱卡分配為早餐1/5，中餐和晚餐分別為2/5，每餐中留出少量（5％）做餐間 點心。
2）食物的成分和比例：飲食中能源的分配為：蛋白質(zhì)15％～20％，碳水化合物50％～55％， 脂肪30％。蛋白質(zhì)成分在3 歲以下兒童應(yīng)稍多，其中一半以上應(yīng)為動物蛋白，因其含有必需的 氨 或玉基酸。禽、魚類、各種瘦肉類為較理想的動物蛋白質(zhì)來源。糖類則以含纖維素高的，如糙米
米等粗糧為主，因為它們造成的血糖波動遠(yuǎn)較精制的白米、面粉或土豆等制品為小，蔗糖 等精制糖應(yīng)該避免。脂肪應(yīng)以含多價不飽和脂肪酸的植物油為主。蔬菜選用含糖較少者。每日 進食應(yīng)定時，飲食量在一段時間內(nèi)應(yīng)固定不變。
（2）胰島素治療：胰島素是治療能否成功的關(guān)鍵。胰島素的種類、劑量、注射方法都與
療效有關(guān)。
1）胰島素制劑（表17-7）：目前胰島素的制劑有正規(guī)胰島素（R1）、中效珠蛋白胰島素（NPH）、 長效的魚精蛋白鋅胰島素（PZI）以及長效胰島素類似物甘精胰島素（glargine）和地特胰島素
（detemir）。
甘精胰島素是在人胰島素A鏈21 位以甘氨酸替代天門冬氨酸，B鏈的羧基端加上兩個精氨 酸。地特胰島素是去掉B30 位的氨基酸，在B29 位點連接上含有14-C的脂肪酸鏈。其結(jié)構(gòu)的改 變使得該胰島素穩(wěn)定性增強，在酸性環(huán)境中呈溶解狀態(tài)，即清澈溶液，注射前無需預(yù)先混勻， 可直接皮下注射。一般1～2 小時起效，作用時間維持24 小時，每日只需注射1 次。
表17-7 胰島素的種類和作用時間
胰島素種類短效 RI
中效 NPH
長效 PZI 開始作用時間（h）0.5 1.5～2
3～4 作用最強時間（h）3～4 4～12
14～20 作用最長時間（h）6～8 18～24
24～36
2）胰島素治療方案：胰島素需要量嬰兒偏小，年長兒偏大。新診斷的患兒，輕癥者胰島 素一般用量為每日0.5～1.0 U/kg，出現(xiàn)明顯臨床癥狀以及酮癥酸中毒恢復(fù)期開始治療時胰島素 需要量往往大于1 U/kg。NPH和RI按2：1 或3：1 混合，RI與PZI則按3：1 或4：1 混合使用。 每日皮下注射兩次：早餐前30 分鐘，2/3 總量；晚餐前30 分鐘，1/3 總量�；旌弦葝u素時應(yīng) 先抽取RI、后抽取NPH或PZI，每次盡量采用同一型號的注射器。皮下注射部位應(yīng)選擇大腿、 上臂和腹壁等處，按順序輪番注射，1 月內(nèi)不要在同一部位注射2 次，兩針間距2.0 cm左右， 以防日久局部皮膚組織萎縮，影響療效。
3）胰島素劑量的調(diào)整：早餐前注射的胰島素提供早餐和午餐后的胰島素，晚餐前注射的 胰島素提供晚餐后及次日晨的胰島素。應(yīng)根據(jù)用藥日血糖或尿糖結(jié)果，調(diào)整次日的胰島素用量， 每2～3 天調(diào)整劑量一次，直至尿糖不超過++；血、尿糖穩(wěn)定后，在相當(dāng)時期中可不用再調(diào)整。
4）胰島素注射筆：胰島素注射筆是普通注射器的改良，用噴嘴壓力和極細(xì)針頭推進胰島 素注入皮下，可減少皮膚損傷和注射精神壓力。所用制劑為正規(guī)胰島素和長效胰島素或中效胰 島素，其成分和比例隨筆芯的不同而不同。以普通注射器改用胰島素注射筆時，應(yīng)減少胰島素 用量的15％～20％，并仔細(xì)監(jiān)測血糖和尿糖，適時進行調(diào)整。
5）胰島素泵：胰島素泵（CSII）應(yīng)用于1 型糖尿病的治療開始于1970 年代后期，迄今已 有20 余年的歷史。胰島素泵不僅可以作為兒童青少年1 型糖尿病的強化治療手段，還可應(yīng)用 于糖尿病酮癥、酮癥酸中毒和糖尿病代謝紊亂期的治療。
胰島素泵一般使用短效胰島素，胰島素用量為0.5～1.0 U/(kg·d)，將全日的總量分為基礎(chǔ) 量和餐前追加量兩部分，兩者的用量按1：1 的比例分配。將24 小時劃分為日間（07：00～21： 00）和夜間（21：00～次日07：00）兩個階段，日夜間基礎(chǔ)量之比為2：1。餐前追加量按3 餐 平均分配，于每次餐前輸注。一般以空腹血糖來調(diào)整基礎(chǔ)量，2～3 天調(diào)整一次劑量，每次不 超過1～2 U。
用胰島素泵治療糖尿病酮癥酸中毒，劑量為0.05～0. l U/（kg·h），當(dāng)患兒的酸中毒被糾正， 尿
血糖、酮體轉(zhuǎn)為陰性時，將胰島素用量改為0. 5～1. 0 U/（kg·d）繼續(xù)治療。治療過程中注意監(jiān)測 尿糖和尿酮體。
長期佩戴胰島素泵的患兒，應(yīng)注意注射局部的消毒和保持清潔，并定期更換部位，以防感 染。
6）胰島素長期治療過程中的注意事項：①胰島素過量：胰島素過量可致Somogyi現(xiàn)象。由 于胰島素過量，在午夜至凌晨時發(fā)生低血糖，在反調(diào)節(jié)激素作用下使血糖升高，清晨出現(xiàn)高血
糖，即出現(xiàn)低血糖-高血糖反應(yīng)。如未及時診斷，因日間血糖增高而盲目增加胰島素用量，可造
成惡性循環(huán)。故對于尿量增加，同時有低血糖出現(xiàn)或一日內(nèi)血糖波動較大，胰島素用量大于每 日1.5 U/kg者，應(yīng)懷疑Somogyi現(xiàn)象，可測午夜后1～3 時血糖，以及時診斷。②胰島素不足： 胰島素不足可致清晨現(xiàn)象（dawn phenomenon）。因晚間胰島素不足，在清晨5～9 時呈現(xiàn)血糖 和尿糖增高，可加大晚間注射劑量或?qū)PH注射時間稍往后移即可。持久的胰島素用量不足可 使患兒長期處于高血糖狀態(tài)，癥狀不能完全消除，導(dǎo)致生長停滯、肝脾腫大、高血糖、高血脂， 并容易發(fā)生酮癥酸中毒。③胰島素耐藥：患兒在無酮癥酸中毒情況下，每日胰島素用量>2 U/kg 仍不能使高血糖得到控制時，在排除Somegyi現(xiàn)象后稱為胰島素耐藥�？蓳Q用更純的基因重組 胰島素。
（3）運動治療：運動時肌肉對胰島素的敏感性增高，從而增強葡萄糖的利用，有利于血 糖的控制。運動的種類和劇烈程度應(yīng)根據(jù)年齡和運動能力進行安排，有人主張1 型糖尿病的學(xué) 齡兒童每天都應(yīng)參加1 小時以上的適當(dāng)運動。運動時必須做好胰島素用量和飲食調(diào)節(jié)，運動前 減少胰島素用量或加餐，固定每天的運動時間，避免發(fā)生運動后低血糖。
（4）宣教和管理：由于小兒糖尿病的病情不穩(wěn)定，易于波動，且本病需要終生飲食控制 和注射胰島素，給患兒及其家庭帶來種種精神煩惱，因此，醫(yī)生、家長和患兒應(yīng)密切配合。醫(yī) 務(wù)人員必須向患兒及家長詳細(xì)介紹有關(guān)知識，幫助患兒樹立信心，使其能堅持有規(guī)律的生活和 治療，同時加強管理制度，定期隨訪復(fù)查。出院后家長和患兒應(yīng)遵守醫(yī)生的安排，接受治療， 同時在家做好家庭記錄，包括飲食、胰島素注射次數(shù)和劑量、尿糖情況等。
（5）預(yù)防并發(fā)癥：積極預(yù)防微血管繼發(fā)損害所造成的腎功能不全、視網(wǎng)膜和心肌等病變。
（羅小平）
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